乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus, HBV）感染是一个全球性健康问题，可导致慢性乙型肝炎（Chronic Hepatitis B,CHB）、肝纤维化甚至肝硬化或肝细胞癌(Hepatocellular Carcinoma, HCC)等严重后果。积极抗病毒治疗可延缓疾病进展，HBV生物标志物在CHB患者的治疗指导与疾病进展和复发风险的动态评估中具有重要作用。近日，2025年美国肝病研究学会年会（AASLD 2025）在美国华盛顿举行，大会公布多项乙肝相关生物标志物研究进展，本文特摘译整理，以飨读者。
传统及新型病毒学标志物作为CHB功能性治愈及HBeAg清除预测指标的评估：一项系统综述与荟萃分析
（1235）
聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）治疗CHB后，功能性治愈（HBsAg消失）率仍不理想。为指导PEG-IFN治疗，本研究评估了病毒学标志物在识别更可能实现功能性治愈和/或乙型肝炎e抗原（HBeAg）消失或血清学转换的患者中的作用。
系统检索PubMed、Embase、Cochrane Library和Web of Science数据库截至2023年11月发表的关于预测PEG-IFN治疗后功能性治愈和HBeAg消失的病毒学标志物研究。采用综合受试者工作特征曲线（SROC）评估预测效果。
共纳入38项研究（8,289名患者）分析。第24周时HBsAg下降预测功能性治愈的受试者工作特征曲线下面积（AUROC）（0.89）和灵敏度（0.88）最高，而基线HBsAg具有相当的AUROC（0.86）和最高的特异度（0.79），两者均显著优于基线乙肝核心相关抗原（HBcrAg）和HBV RNA（均P<0.001）。
对于HBeAg消失或血清学转换，第12周时的HBV DNA、HBV RNA、HBeAg以及HBeAg下降，以及第24周时的HBV DNA和HBeAg降幅，均表现出相当的预测价值（AUROC=0.75–0.78）。第24周时的HBV RNA和HBeAg的灵敏度最高（0.87），第12周时HBeAg降幅具有最高的特异度（0.83）。
第24周时HBsAg降幅和基线HBsAg水平比新型病毒学标志物更能预测功能性治愈，而治疗中的HBV RNA和HBeAg水平及其动态变化是HBeAg消失的可靠预测指标。
接受恩替卡韦长期治疗的HBV相关肝硬化患者中HBV病毒标志物与HCC风险的相关性
（1261）
接受核苷（酸）类似物（NA）治疗的CHB患者，其HCC风险降低但并未消除。本研究旨在探讨HBV RNA、HBcrAg和定量乙型肝炎表面抗原（qHBsAg）对长期接受恩替卡韦治疗的CHB肝硬化患者发生HCC的预测作用。
这项回顾性队列研究纳入来自中国台湾医疗中心接受恩替卡韦治疗中位时间为6.2年的的CHB相关肝硬化患者。采用自动化检测方法对血清HBV RNA、HBcrAg和qHBsAg水平进行定量。使用Pearson相关系数评估病毒标志物之间的相关性。采用多变量Cox比例风险回归模型识别HCC发生和HBV RNA持续可检测的预测因子。
共纳入451例CHB相关肝硬化患者。平均年龄为60岁，中位HBV RNA水平为0.7（log10 copies/ml），中位HBcrAg水平为3.2（log10 U/ml），中位qHBsAg水平为2.4（log10 IU/mL）。中位随访3.3年后，55例患者发生HCC。
HBV RNA与HBcrAg呈正相关（r=0.4515）。在HBV DNA检测不到的患者中，仍有55.3%可检测到HBV RNA。校正混杂因素后，较高的γ-谷氨酰转移酶（γ-GT）水平（HR 1.01; 95%CI 1.00–1.01）、HBeAg阳性（HR 2.29; 95% CI 1.16–4.54）、可检测的HBV DNA（HR 2.41; 95% CI 1.11–5.21）、HBcrAg > 3.23 log10 U/ml（HR 1.75; 95% CI 1.10–2.77）以及较短的恩替卡韦治疗持续时间（HR 0.88; 95% CI, 0.79–0.97）可显著预测HBV RNA的持续可检测性。
多变量分析显示，年龄（HR 1.04, 95%CI 1.01–1.07）、FIB-4（HR 1.11, 95%CI 1.02–1.22）和AFP水平（HR 1.01, 95% CI 1.00–1.01）是HCC发生的预测因素，而非血清HBV RNA、HBcrAg和qHBsAg。
在接受6年恩替卡韦治疗的CHB相关肝硬化患者中，较高的γ-GT和HBcrAg水平、HBcrAg阳性、可检测的HBV DNA以及较短的ETV治疗时间与HBV RNA持续可检测性相关。年龄较大、较高的FIB-4指数和AFP水平升高与HCC发生风险增加相关。
HBcrAg检测可预测非活动期HBeAg阴性慢性HBV感染者的ALT骤升风险
（1161）
血清HBcrAg已被认为是肝内共价闭合环状DNA和转录活性的替代标志物。然而，其在非活动期慢性HBV感染中的临床应用价值尚不明确。本研究使用HBcrAg检测评估了HBeAg阴性CHB患者发生ALT骤升（ALT flare）的风险。
本研究纳入511例未接受抗病毒治疗的非肝硬化HBeAg阴性患者，至少随访1年，并且其基线HBcrAg水平可通过高灵敏度HBcrAg检测（iTACT-HBcrAg）进行测定。iTACT-HBcrAg检测定量下限为2.1 Log U/mL。ALT正常值定义为男性35 IU/L，女性25 IU/L。根据基线HBcrAg水平，将全部患者分为两组：HBcrAg < 3.0 log U/mL 为低HBcrAg组，≥3.0 log U/mL为高HBcrAg组。非活动期定义为从基线到第1年持续ALT正常且病毒载量低（< 2,000 IU/mL）。ALT骤升定义为＞正常值上限的两倍。并根据基线HBcrAg水平评估超过100 IU/L的严重ALT骤升（> 100 IU/L）和HCC发生率。排除由明显代谢因素引起的ALT升高事件。
全队列患者的中位 HBcrAg 水平为 2.2 Log U/mL。373例患者（73%）被归为低HBcrAg组，138例（27%）被归为HBcrAg组。高HBcrAg组患者年龄显著更轻，且HBsAg水平高于低HBcrAg组。
在中位10年的随访期间，全队列共 22 例患者出现ALT骤升。低HBcrAg组和高HBcrAg组ALT骤升年发生率分别为 2.3/1000人年和 5.8/1000人年，低HBcrAg组ALT骤升发生率较低（P=0.026）（图A）。低HBcrAg组中，HBcrAg < 2.1患者的ALT骤升累积发生率略低于HBcrAg 2.1-2.9的患者（P=0.096）。但低HBcrAg组和高HBcrAg组之间的严重ALT骤升和HCC发生率没有显著差异。
非活动期HBeAg阴性CHB患者中，HBcrAg超过3.0 log U/mL者发生ALT骤升风险高于未超过者。HBcrAg可作为预测非活动期CHB分期转变的有用工具。
参考文献
1. Ying Zhang, Longfei Wang, Jing Chen, et al. ASSESSMENT OF TRADITIONAL AND NOVEL VIROLOGIC MARKERS AS PREDICTORS OF FUNCTIONAL CURE AND HBEAG LOSS WITH PEGYLATED INTERFERON IN CHRONIC HEPATITIS B: A SYSTEMATIC REVIEW AND META-ANALYSIS. AASLD 2025, Abstract-1235.
2. Tung-Hung Su, Hung-Hsuan Pan, Tsung-Hui Hu, et al. ASSOCIATION OF HBV VIRAL MARKERS AND HCC RISK IN HBV-RELATED CIRRHOSIS PATIENTS UNDER LONG-TERM ENTECAVIR THERAPY. AASLD 2025, Abstract-1261.
3. Tetsuya Hosaka, Fumitaka Suzuki, Mariko Kobayashi, et al. HEPATITIS B CORE-RELATED ANTIGEN (HBCRAG) MEASUREMENTS CAN PREDICT THE RISK OF ALT FLARE IN PATIENTS WITH HBEAG-NEGATIVE CHRONIC HEPATITIS B INFECTION IN INACTIVE PHASE. AASLD 2025, Abstract-1161.
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