撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
KRAS 是人类癌症中最常见的突变癌基因之一，在多达 50% 的结直肠癌（CRC）病例中观察到其发生突变。KRAS 突变型结直肠癌长期以来一直是一个治疗难题，治疗选择有限，预后不佳。
近期，KRAS G12C 抑制剂与 EGFR 抗体联合使用获得突破，改变了 KRAS G12C 突变型结直肠癌的治疗策略。这种联合疗法在 KRAS G12C 突变型结直肠癌患者中实现了 34%-46% 的客观缓解率，促使该联合疗法获得美国 FDA 的加速批准。KRAS G12C 抑制剂在非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）中取得的成功，极大地推动了针对其他常见 KRAS 致癌突变的创新 KRAS 抑制剂的研发。
尽管在 KRAS 突变型结直肠癌中，KRAS 和 EGFR 的双重靶向治疗颇具前景，但患者的响应往往持续时间较短；大多数患者在数月内因耐药性而复发。近期的研究已确定了这种联合疗法的几种耐药机制，包括继发性 KRAS 突变、KRAS 上游或下游基因的改变以及其他 RAS 同源物的改变。此外，约三分之一复发的肿瘤缺乏可检测到的基因组改变，这表明非遗传机制在 KRAS-EGFR 双重治疗耐药性中也发挥着重要作用。
尽管同时抑制 KRAS 和 EGFR 在治疗 KRAS 突变型结直肠癌（CRC）方面显示出希望，但耐药性仍然是一个重大挑战。
在这项最新研究中，研究团队利用基因工程小鼠模型、患者来源的类器官和异种移植模型以及临床标本发现，在联合抑制 KRAS 和 EGFR 后，存活下来的结直肠癌细胞获得了类潘氏细胞（Paneth-like）状态——这是一种通常局限于肠隐窝的分泌细胞谱系。
进一步谱系追踪显示，结直肠癌细胞通过转变为类潘氏细胞状态来逃逸双重疗法的杀伤作用。通过整合转录组分析和 CRISPR 基因筛选，研究团队确定 SMAD1 是这种谱系可塑性的关键调控因子，它通过直接激活 FGFR3 来促进耐药性。
在多个临床前模型中，通过基因或药物抑制 FGFR3 可阻止结直肠癌细胞向类潘氏细胞转变，恢复药物敏感性，并与 KRAS-EGFR 双重抑制产生协同作用。
该研究的核心发现：
结直肠癌细胞经历类潘氏细胞的转变以在 KRAS 和 EGFR 双重抑制下存活；
靶向消融类潘氏细胞显著增强双重疗法的反应；
SMAD1-FGFR3 信号驱动了类潘氏细胞转化及 MAPK 反弹；
共靶向 FGFR3 可克服 KRAS 突变型结直肠癌中由可塑性驱动的耐药性。
这些发现表明，SMAD1-FGFR3 调控轴触发了类潘氏细胞可塑性，从而导致结直肠癌对 KRAS-EGFR 双重疗法产生耐药性，并强调了阻断 FGFR3 是克服由可塑性驱动的药物耐受性的一种有前景的新策略。
https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(25)00451-9