乳腺癌是全球第二大常见癌症。乳腺癌的一个特征是，相对55-64岁的患者，年轻（＜45岁）和年老（＞65岁）的患者，无论亚型如何，预后都更差。
实际诊疗中，乳腺癌的治疗方案和预后也要考虑患者的年龄层和分子亚型，例如年轻患者患侵袭性亚型的风险更高，年轻是三阴性乳腺癌（TNBC）复发和死亡的独立风险因素。
那么年龄是如何影响乳腺癌的呢？
今日，《自然·衰老》杂志发表了来自布莱根和妇女医院科研团队的论文，研究者们通过单细胞转录组和空间组织学方法确认，年龄是驱动肿瘤微环境异质性的关键因素，并提出了可用于识别不同细胞类型年龄相关通路功能的分析框架。
研究结论指出，不同年龄段的乳腺癌患者在肿瘤微环境中呈现出不同的细胞状态和信号通路活性，如老年TNBC患者的上皮间质转化（EMT）和炎症通路显著增强，而ER+乳腺癌则表现出了明显的ESR1表达升高和免疫代谢异常。
以上结果支持了乳腺癌的适应年龄的治疗方案，并给出了潜在的干预目标。
研究者首先分析了METABRIC和TCGA两个大规模癌症数据库中TNBC和ER+HER2-两个亚型的分子数据，对年轻和年老两个患者群进行了对比，发现随着患者年龄的变化，肿瘤的分子特征也发生了显著的改变，提示年龄是影响乳腺癌生物学的重要因素。
研究者进一步开发了一种名为年龄特定程序富集（ASPEN）的分析框架，以识别不同细胞类型中与年龄相关的功能通路富集模式。
在TNBC中，随着年龄的增长，肿瘤表现出更强的EMT表型和炎症微环境，上皮细胞、肿瘤相关成纤维细胞（CAF）和T细胞出现了功能的显著变化。EMT富集意味着更强的肿瘤起始能力、侵袭性和转移潜力，伴随着免疫反应增强、KRAS上调、细胞凋亡和血管生成的增加、OXPHOS/MYC/E2F等靶点表达下调。
CAF的IFN-α和IFN-γ通路显著富集，表明了更强的炎症响应能力。CD4/CD8+T细胞有更强的应激反应和细胞凋亡信号，提示可能处于衰老或耗竭状态。
在ER+乳腺癌中，年轻患者的癌细胞和肿瘤微环境表现出了更强的代谢活性和免疫反应，年老患者则呈现出代谢/免疫受损、炎症支持性环境的特点。
年轻患者肿瘤干扰素反应和MYC靶点显著富集，而年老患者虽然ESR1表达升高，但未发现雌激素反应通路富集。代谢通路在年轻患者中更加活跃，而髓系细胞炎症信号随年龄增长重构，TNF信号增强、IFN反应减弱，同时T细胞功能衰退，提示进入静止或代谢功能障碍状态。
此外，研究者发现，随着年龄增长，不同乳腺癌亚型中细胞通讯模式也有了显著的改变，这可能为针对肿瘤微环境的治疗干预提供思路。
年龄是癌症的重要影响因素，普遍来说衰老是癌症风险升高的要因，但也有特定癌种在衰老人群中发生率反而下降，例如肺癌。《自然·衰老》同期发表的另外一篇论文探讨了这背后的机制，该论文发表在预印本时我们已经进行过报道和解读，感兴趣的读者可以跳转阅读。
参考资料：
[1]Parsons, A., Sauras Colón, E., Manjunath, M. et al. Cell populations in human breast cancers are molecularly and biologically distinct with age. Nat Aging (2025). https://doi.org/10.1038/s43587-025-00984-1
本文作者丨代丝雨