引言
胰腺癌大多隐匿起病，侵袭性强，诊断时常处于晚期，大多数患者无法直接行根治性切除。而随着研究发展，多模式治疗为更多局部晚期胰腺癌患者带来了根治性治疗机会。
近日，一例局部晚期胰腺癌病例发表，患者通过新辅助治疗获得切除机会，术后组织病理学显示接近完全病理缓解（pCR）[1]。来看看这个病例带来哪些启示。
病例介绍
患者女性，40 余岁，主诉上腹部疼痛 2 周，伴腹胀，频繁嗳气，胃炎，餐后腹泻，以及乏力，体重下降，寒战和全身疼痛等系统症状。既往子宫肌瘤和子宫内膜异位症病史，1 月前行腹腔镜下全子宫切除术、双侧输卵管切除术及膀胱镜检查。
患者就诊于消化科，予泮托拉唑口服。服药期间，症状无缓解。1 周后症状无改善，并出现便秘，阵发性腹泻，畏寒，若干次尿液颜色加深。患者遂就诊于急诊。尿常规显示浑浊橙色尿液，白细胞和红细胞计数升高，酵母菌阳性。
诊疗过程
行腹盆腔 CT 扫描，显示间隔性肠容量增大。腹部超声显示和年龄相关的不显著总胆管扩张（图 1），腹腔积液。
图 1. 腹部超声 [1]
行穿刺引流，引流出 4000 mL 腹水。腹水分析显示液体浑浊，血清-腹水白蛋白梯度为 0.4 g/dL，蛋白质 3.9 g/dL，白细胞 1119/μL（84% 多形核白细胞），红细胞 1000/μL，肌酐 0.55 mg/dL，葡萄糖 85 mg/dL，乳酸脱氢酶 165 SU，甘油三酯 41 mg/dL。多形核白细胞达到 939/mm3，怀疑细菌性腹膜炎。血培养显示革兰氏阳性菌阳性，使用哌拉西林钠他唑巴坦钠治疗。同时患者转氨酶轻度升高，天冬氨酸氨基转移酶（AST）91 U/L，丙氨酸氨基转移酶（ALT）78 U/L，碱性磷酸酶（ALP）672 U/L。
住院第 3 天，行口服造影剂盆腹腔 CT 检查，显示胰头部低密度病灶，大小 3 cm×2 cm×2 cm，不伴导管扩增，远端实质轻度萎缩，怀疑恶性肿瘤（图 2）。
图 2. 腹部 CT 显示胰头占位 [1]
入院后 1 周，实验室检查显示 AST 升高至 254 U/L，ALT 154 U/L，ALP 1083 U/L，糖类抗原 125（CA-125）365 U/L，CA 19-9 117.8 U/mL，癌胚抗原（CEA）6.2 ng/mL。
行腹部超声检查，显示 7 mm 的非特异性总胆管扩张，肝脏未见明显病变。胰头肿物边界不清，提示侵入门静脉。行超声内镜检查，显示胰头部肿物，大小 35 mm×30 mm。行细针穿刺，超声内镜引导下活检结果显示中分化胰腺导管腺癌（PDAC）。DNA 错配修复蛋白免疫组化显示 MSH2，MSH6，PMS2 阳性，微卫星稳定。
由于肿瘤浸润至十二指肠且总胆管狭窄，经内镜逆行胰胆管造影（ERCP）的超声内镜胆道减压不成功。行经皮肝胆总管造影，显示周围肝内胆管轻微扩张，远端总胆管阻塞，中心和肝外胆管明显扩增。遂行右侧肝内/肝外胆管引流。
之后进行 12 周期 mFOLFIRINOX 方案（氟尿嘧啶/亚叶酸钙/伊立替康/奥沙利铂）化疗。由于患者存在高胆红素血症，将方案进行改良，第 1 周期未使用伊立替康，2～6 周期将伊立替康剂量减量 85%，7～12 周期因血小板减少将伊立替康减量 75%。从第 2 周期之后，予长效非格司亭预防发热性粒细胞缺乏症。第 6 周期时，总胆管狭窄处置入一枚 10 mm×6 mm 弹性支架，移除右侧肝外胆管导管。
化疗末行 MRI 重新分期，显示胰头肿物缩小，大小 1.9 cm×1.6 cm，包绕部分肠系膜上静脉，胆道积气（图 3）。完成 12 周期化疗后，盆腹腔 CT 显示和 MRI 类似的结果。
图 3. 化疗末 MRI 再分期显示胰头肿物缩小 [1]
完成化疗后 1 个月，患者行胰十二指肠切除术（Whipple 手术）。行诊断性腹腔镜，肝周和盆腔存在浑浊腹水。抽吸腹水送病理检查，恶性细胞阴性，未见肝脏，肠道和腹膜表面转移证据。
术后病理提示中低分化胰腺导管腺癌，3 级，2.1 cm，累及十二指肠肠壁和胰腺周围软组织（ypT2pN0），未见淋巴血管或神经周围侵犯。治疗后表现，具有残留肿瘤细胞（部分缓解，2 分）。所有切缘阴性。所有区域淋巴结（33/33）为阴性。
患者术后 2 周出院，每 2 个月接受盆腹腔 CT 检查随访。
胰腺癌新辅助治疗优势
胰腺癌整体预后不佳，手术切除是胰腺癌的唯一潜在根治性治疗方式，手术切除的患者 5 年生存率为 10%～25%[2]。然而大多数胰腺癌患者诊断时处于进展期，仅约 20% 的患者可以行手术切除，为临床治疗提出严峻挑战。
因此，新辅助治疗后行根治性手术就成为局部晚期胰腺癌的有效治疗模式。理论上而言，新辅助治疗存在诸多优势，可以实现降期，提高患者肿瘤的可切除性，尽早给予系统治疗也有望消除微转移灶，改善预后，并可准确评估系统治疗反应 [3]。
胰腺癌新辅助治疗方案选择
mFOLFIRINOX、吉西他滨+白蛋白紫杉醇是有效的一线治疗方案，和吉西他滨单药相比，均为患者带来显著生存获益。而对于局部晚期胰腺癌患者，一项荟萃分析显示 mFOLFIRINOX 的中位总生存（OS）可达到 24.2 个月，中位无进展生存期（PFS）达到 15.0 个月，数据令人鼓舞 [4]。因此，mFOLFIRINOX 可能是一般状况良好的局部晚期患者的理想新辅助治疗方案。
一些新型化疗方案在围手术期的应用也在积极探索中。例如美国食品药品监督管理局批准 NALIRIFOX 方案（伊立替康脂质体，奥沙利铂，氟尿嘧啶和亚叶酸钙）用于转移性胰腺癌的一线治疗。在《中国临床肿瘤学会胰腺癌诊疗指南（2024 年）》中，NALIRIFOX 方案被写入一线治疗Ⅱ级推荐（ⅠA 类证据）[5]。Ⅱ期 nITRO 研究探索了 NALIRIFOX 方案用于胰腺癌围手术期治疗的疗效，显示疾病控制率（DCR）为 92.9%，R0 切除率为 65.3%，中位 OS 为 32.3 个月 [6]。该方案用于新辅助治疗的Ⅱ期研究也在进行中 [7]。
当前病例中，局部晚期胰腺癌患者接受新辅助 mFOLFIRINOX 方案化疗。由于患者胆红素升高，行胆道引流为化疗创造条件，并将伊立替康进行减量。新辅助治疗获得良好效果，患者耐受性良好，完成 12 周期新辅助化疗后手术切除，病理显示达到近 pCR，有望为患者带来长期生存获益。
胰腺癌手术考量
根据患者和肿瘤特征选择合适的治疗方案十分重要。既往邻近血管或具有血管侵犯的胰腺癌患者考虑为「不可切除」，随着新辅助联合化疗和手术模式的发展，目前局部晚期肿瘤已经被视为「边缘可切除」。
针对这类患者，在首诊时准确确定可切除性至关重要。不仅需要考虑解剖学标准，也要基于生物学和临床标准以确定最佳治疗顺序。
局部晚期胰腺癌的治疗策略发展迅速。对于因为高龄、一般状况不佳等无法手术的局部晚期患者，除了上述新辅助化疗外，有研究显示新辅助消融性放疗可提高肿瘤控制时间和延长生存 [8]。相信多学科、多模式的创新性治疗模式将推动胰腺癌患者的结局改善。
病例小结
新辅助标准化疗有望为边缘可切除患者带来手术机会；
新辅助联合方案似乎具有更佳疗效，但是需要注意患者并发症和不良反应处理，个体化调整新辅助治疗方案；
深入理解患者和肿瘤特征有助于建立合适治疗模式，确定手术可行性和患者预后。