两性霉素 B：不同剂型临床上如何选择？

两性霉素 B 在深部真菌感染中有着重要地位，但其肾毒性、输注反因等不良反应限制了临床应用，为了克服其毒性，目前已研发多种脂质制剂，形成了传统制剂与脂质制剂并存的局面。本文旨在系统比较不同两性霉素 B（AmB）制剂的药效学、药动学、不良反应及临床应用特点，为临床合理用药提供参考。

1956 年国外研究者从土壤中发酵放线菌 M-4575 后发现了 AmB。首个用于临床的药物制剂为两性霉素 B 脱氧胆酸盐（AmB-D），但由于 AmB-D 治疗窗窄，治疗剂量下便可出现肾毒性、 电解质紊乱、输液相关不良反应等，临床使用受限。为减轻不良反应，更好的发挥 AmB 的临床疗效，国内外先后研发出了 3 种脂质剂型，包括两性霉素 B 脂质体（L-AmB）、两性霉素 B 胶状分散体（ABCD；也称为两性霉素 B 胆固醇硫酸酯复合物）和两性霉素 B 脂质复合物（ABLC）（我国未上市）。这也为临床的使用提供更多选择。

1.  机制：不同剂型的活性分子均为 AmB，AmB 通过破坏真菌细胞膜合成而发挥抗真菌作用，因为它能与甾醇类 (主要是麦角固醇) 结合，从而形成孔道，导致细胞内容物外漏。

2.  PK/PD 比较：不同剂型的结构不同，也导致了在体内的药代动力学存在较大差异 ^{[1, 2]}（见表 1）。

表 1 不同 AmB 剂型结构特点和药代动力学参数差异

Cmax：药峰浓度；AUC 0～24 h：24 小时内稳态血药浓度时间曲线下的面积；T1/2：药物半衰期；Vss：稳态分布容积；CL：血浆清除率

AmB-D 给药后直接分离出 AmB，与肾小管上皮细胞的胆固醇结合，产生肾毒性；ABLC 和 ABCD 因其体积较大，会被内皮网状系统吞噬（清除也减少），避免了 AmB-D 的肾毒性，这也是两者 Cmax、AUC 较低和 T1/2 较大的原因，从而计算出的 Vss 也较大；而 L-AmB 因其结构特点会避免被吞噬，AmB 以脂质体形式存在（避免肾毒性），造成其游离药物浓度较高（Cmax 和 AUC 都较高），Vss 也就较低，在血液中浓度较高。它们的药代动力学参数主要受到体内过程和血药浓度检测限制的影响，并不代表活性成分在暴露量及组织分布上的实际差异，不同制剂之间不可直接比较。

脂质剂型在尿液中游离药物浓度低，排泄较慢，因此一般不适用于尿路感染的治疗。ABCD 和 L-AmB 在人体脑组织浓度较接近，有数据显示 AmB-D 和 L-AmB 在脑组织中均可达有效抗念珠菌感染浓度 ^{[3, 4]}。脂质制剂在肝、脾等单核吞噬细胞系统相关器官中浓度显著高于其他组织 ^{[4, 5]}。

IDSA：推荐强度分为强推荐推荐，证据质量分为高/中/低/极低，代表信心高的 RCT 研究到存在严重局限性的研究。其余分为 A 级（强推荐）、B 级（推荐）、C 级（可能推荐）、D 级（不推荐，即反对某项措施）；I-III 为证据质量的级别，即为基于一项设计良好的 RCT、临床试验到临床经验、病例报道的研究证据分级。

1.  肾毒性：AmB 直接作用于肾小管改变膜通透性，以及引起肾血管收缩，导致肾血流量和肾小球滤过率下降，从而引起肾毒性。有荟萃分析 ^[14] 研究显示 AmB 的肾毒性 AmB-D ＞ ABCD ＞ ABLC ＞ L-AmB。可以通过减少 AmB 剂量、延长输注时间、避免联用肾毒性药物、水化和盐饱和法等方式预防肾损伤。如果血清肌酐水平从基线值翻倍，可以省略一次 AmB-D 的剂量，并且/或者增加预水化，输注前两小时内使用 1 L 生理盐水；然后应每日监测血清肌酐水平。如果血清肌酐水平改善，可以重新开始使用两性霉素 B，剂量为每天 0.7 mg/kg，并且/或者可以考虑隔日治疗。如果肌酐水平仍然升高或反复升高，如果可用，应替换为 L-AmB，或者停止使用 AmB-D，并使用替代治疗方案 ^[13]。如果使用标准剂量的 L-AmB，其肾功能损害和电解质紊乱的发生率低于 AmB-D，但肾功能和电解质仍需监测，尤其联合利尿剂或 CNI 类药物时。

2.  低钾血症：AmB 与肾小管集合管细胞的结合导致滤过裂孔增大，钾排出增加，形成低血钾。RCT 研究发现，L-AmB 的低钾血症发生率低于 AmB-D（6.7% vs 11.6%）^[15]和 ABLC（22.4% vs 37.2%）^[14]。治疗期间应密切监测血钾浓度变化，发生低钾时及时补钾。如果 K < 3.3 mol/L，通过静脉或口服补充 3 g KCl^[13]。

3.  输液反应：AmB 输液过程中可 引起寒战、发热、恶心、呕吐、头痛等不良反应。荟萃分析研究 ^[14]显示 AmB 不同制剂引起发热的发生率 ABCD ≥ AmB-D ＞ ABLC ＞ L-AmB。L-AmB 引起的发热、寒战等输液相关不良反应均低于 ABCD 和 AmB-D^{[15, 16]}。输注前可使用对乙酰氨基酚、抗组胺药或糖皮质激素等，延长输注时间及用药初期加强监控以预防输注相关不良反应的发生。

4.  肝损害：AmB 治疗期间可引起肝损害 ^[17]。 AmB-D 在肝病患者避免应用，在严重肝病的患者禁用。对于肝功能不全的 IFD 患者，可首选 L-AmB，但注意监测肝功能 ^[18]。

5.  心脏毒性：AmB 有引起严重心律失常、扩张型心肌病、房室传导阻滞，甚至心脏骤停 ^[19-21]；AmB 所致的低血钾也可导致心律失常的发生。必要时应监测血清电解质和心功能。

1.  两性霉素 B 应尽可能不与其他肾毒性药物同时或序贯使用。

2.  对于接受地高辛或骨骼肌松弛药的患者，在两性霉素 B 诱发低钾血症后，可能更容易出现毒性反应或使这些药物的作用增强。

3.  除上述描述的不良反应外，使用 AmB 常见不良反应还有血液毒性（如贫血、血小板和白细胞减少等）。

4.  AmB 药物属于妊娠期 B 类药物，孕妇确有应用指征时方可应用。