Trends in Pharmacological Sciences编辑推荐的2024年度综述

三萜类药物的研发进展

三萜类化合物（triterpenes）是一类结构复杂的天然产物，具有广阔的治疗前景。由于化学合成困难，三萜类化合物在药物开发中的应用不易。来自英国约翰·英纳斯中心（John Innes Centre）的Anne Osbourn团队发表Forum短评并指出，最近的研究进展，使得利用工程生物学方法获取、利用三萜结构多样性成为可能，从而能够发现和优化新一代药物线索。

中性粒细胞胞外诱捕网在伤口愈合中的作用

伤口愈合是一个复杂的协调过程，涉及止血、炎症、增殖和组织重塑。中性粒细胞胞外诱捕网（neutrophil extracellular traps, NET）是中性粒细胞释放的复杂网状结构，由解聚染色质、髓过氧化物酶（myeloperoxidase ）和中性粒细胞弹性蛋白酶（neutrophil elastase, NE）组成，在调控中性粒细胞介导的免疫调节中发挥着重要作用。虽然NET有助于伤口愈合，但炎症失调引起的过度激活会阻碍伤口愈合过程。了解NET在伤口愈合和组织重塑中的关键作用，以及它们在伤口微环境中错综复杂的相互作用，为创新性伤口愈合策略提供了机遇。来自华中科技大学同济医学院附属同济医院的Song Gong和Qi Zhang团队发表Review综述，讨论了NET的形成过程，探讨了NET与皮肤细胞之间的相互作用，并回顾了NET靶向治疗策略和加速伤口愈合的给药平台。此外，研究人员还讨论了当前临床研究在推进伤口护理实践方面所面临的挑战。

Rezdiffra ^TM（瑞美替罗）：治疗非酒精性脂肪性肝炎的THR-β激动剂

瑞美罗姆（Resmetirom），化学名2-{3,5-二氯-4-[(6-氧代-5-丙烷-2-基-1H-哒嗪-3-基)氧基]苯基}-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-6-甲腈，是一种肝脏靶向的小分子合成三碘甲状腺原氨酸（T3）类似物。其分子式为C₁₇H₁₂C_l2N₆O₄，分子量435.2g/mol。该分子以氰基氮杂尿嘧啶（cyanoazauracil ）为核心结构，通过醚桥连接二氯苯环与哒嗪酮环，哒嗪酮位点被异丙基取代。瑞美罗姆通过带负电的杂环氰基氮杂尿嘧啶基团与受体结合域带正电的Arg320残基间形成的极性相互作用，发挥强效、THR-β（甲状腺激素受体-β, thyroid hormone receptor-β）选择性拟甲状腺作用。

如何应用量子计算设计、优化临床试验？

临床试验是评估治疗安全性和有效性的必要手段。但由于试验选址不完善、入组困难、缺乏疗效、缺乏可靠的生物标志物等多种因素，试验时间严重推迟，成功率极低。每一个因素都带来了独特的计算挑战，如数据管理、试验模拟、统计分析和试验优化。量子计算的最新进展为克服这些障碍提供了绝佳的机会。来自美国阿尔马登研究中心（Almaden Research Center）的Hakan Doga团队发表Opinion观点，探讨了量子优化和量子机器学习在临床试验设计和执行中的应用。研究人员探讨了当前量子计算的能力和局限，并展望了其简化临床试验的潜力。

溃疡性结肠炎：临床生物标志物、治疗靶标与新兴疗法

溃疡性结肠炎是炎症性肠病的两种形式之一，是一种慢性、反复发作的胃肠道炎症，影响着全球500万患者，临床表现为腹痛、慢性腹泻、直肠出血和体重减轻。我们对溃疡性结肠炎的病因和病理所知甚少。目前还没有治愈溃疡性结肠炎的方法，也没有“诊断金标准”。现有的治疗方法效果不佳，而且溃疡性结肠炎患者有罹患结肠直肠癌的风险，预期寿命较短。近来病理生理学、临床表现和生物标志物方面的研究大大提高了我们对溃疡性结肠炎的认识。来自澳大利亚詹姆斯·库克大学（James Cook University）的Phurpa Wangchuk团队发表Review综述，总结了在确定新型临床生物标志物、诊断方法、治疗靶标和新兴疗法方面的最新进展，这些研究成果有望帮助我们开发出有效的溃疡性结肠炎疗法。

前沿技术：CAR-T细胞疗法治疗自身免疫性疾病

CAR-T细胞疗法在治疗癌症方面取得了巨大成功，目前人们正在探索CAR-T细胞在自身免疫性疾病方面的潜力。最近的临床试验表明，CAR-T细胞能持续、深入地消除自体反应性B细胞，从而有望控制自身免疫性疾病，且安全性较高。这些令人鼓舞的结果激发了人们进一步研究CAR-T细胞在更广泛的自身免疫性疾病中的应用，并开发出具备更好疗效和安全性的先进细胞产品。来自加州大学洛杉矶分校的Yan-Ruide Li和Lili Yang团队发表Review综述，讨论了CAR-T细胞靶向自身免疫疾病的机制，总结了当前的临床前模型，并重点介绍了正在进行的临床试验，包括CAR-T疗法的设计、临床结局和挑战。此外，研究人员还讨论了CAR-T疗法在治疗自身免疫性疾病方面的局限性和未来发展方向。

STAT3降解剂：靶向STAT3通路

信号转导和转录激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3, STAT3）已被广泛认为是各种疾病（尤其是肿瘤）的治疗靶点。迄今为止，已有几种STAT3抑制剂进入了临床试验阶段；但STAT3抑制剂开发困难重重。幸运的是，STAT3降解剂是阻断STAT3的另一种有前途的策略，引起了广泛的研究兴趣。来自南方医科大学的Xia Guo和陈建军（Jianjun Chen）团队发表Review综述，分析了STAT3降解剂的最新进展，包括蛋白降解靶向嵌合体（proteolysis targeting chimeras, PROTACs）和小分子天然产物，重点介绍了它们的结构、机制和生物活性。研究人员探讨了开发STAT3降解剂的潜在机遇和挑战，希望能启发强效STAT3靶向药物的发现。

泛凋亡：心血管疾病的新靶点

泛凋亡（PANoptosis）是一种独特的固有免疫炎症溶解性细胞死亡途径，由固有免疫传感器启动，并由半胱天冬酶（Caspases）和RIPKs驱动。泛凋亡是一条独特的细胞死亡途径，靶向其他细胞死亡途径（如细胞焦亡、凋亡或坏死）无法阻碍泛凋亡的执行。相反，靶向泛凋亡小体（PANoptosome）的关键成分可以作为防止这种细胞死亡形式的一种策略。泛凋亡考与多种疾病存在生理相关性，是一个关键的治疗靶点。值得注意的是，既往研究主要集中于泛凋亡在癌症、感染性和炎症性疾病中的作用。相比之下，其在心血管疾病中的作用尚未得到全面讨论。来自华中科技大学的Xue-Hai Zhu和蒋丁胜（Ding-Sheng Jiang）团队发表Review综述，就泛凋亡在心血管疾病（包括心肌病、动脉粥样硬化、心肌梗死、心肌炎以及主动脉瘤和夹层）中作用，回顾了现有证据，并探讨了靶向泛凋亡的各种药物，其总体目标是为防治心血管疾病提供一种新的互补方法。

结构研究揭示了SGLT抑制剂的工作原理

钠葡萄糖共转运体（sodium glucose cotransporters, SGLTs）通过利用钠离子的电化学势梯度，逆浓度梯度转运葡萄糖。SGLT抑制剂被广泛用于治疗糖尿病和其他疾病。来自北京大学的陈雷（Lei Chen）团队发表Forum短评并指出，最近的结构研究揭示了不同化学性质的SGLT抑制剂在原子水平上结合和抑制转运体的原理。

铁死亡和癌症：靶向GPX4的化学策略与挑战

作为氧化应激诱导的铁死亡的关键抑制因子，硒蛋白谷胱甘肽过氧化物酶4（selenoprotein glutathione peroxidase 4, GPX4）成为了具有吸引力的疾病治疗靶点。来自广州医科大学附属第三医院的柳娇（Jiao Liu）和来自德克萨斯大学西南医学中心的Daolin Tang、Rui Kang团队发表Forum短评，讨论了通过共价抑制剂、蛋白降解靶向嵌合体（proteolysis targeting chimera, PROTAC）和细胞类型特异性降解剂，靶向GPX4治疗癌症的最新策略和挑战。

克服癌症耐药性的方向

得益于技术进步，我们对细胞如何转化为癌症以及肿瘤微环境的作用有了更深入的认识，也因此出现了新的癌症治疗方法。但耐药性是癌症治疗面临的一大难题，来自世界各地的临床医生和研究人员通过不断合作，也在逐渐了解癌细胞耐药性的演变。本期TrendsTalk聚焦癌症领域面临的全球性挑战，以及克服癌症耐药性最紧迫的问题和研究方向，Trends in Pharmacological Sciences主编Jerry Madukwe邀请来自美国弗雷德里克国家癌症研究所（Frederick National Laboratory for Cancer Research）和以色列特拉维夫大学（Tel Aviv University）的Ruth Nussinov、维也纳医科大学（Medical University of Vienna）的Thomas Weichhart、南非比勒陀利亚大学（University of Pretoria）的Zodwa Dlamini、得克萨斯大学安德森癌症中心（University of Texas MD Anderson Cancer Center）的Don L. Gibbons、法国里尔大学（University of Lille）的Isabelle Van Seuningen、美国埃默里大学的Jessica Konen和中山大学肿瘤防治中心的鞠怀强（Huai-Qiang Ju），分享了对这些问题的见解。

TNIK在癌症、新陈代谢和老龄化相关疾病中的新作用

TNIK（Traf2- and Nck-interacting kinase，Traf2和Nck相互作用激酶）已成为多种疾病病理代谢信号转导的关键调节因子，也是一个很有前景的药物靶点。学界最初之所以研究TNIK，是因其在细胞迁移和增殖中的作用，而现在人们发现了TNIK的几种新功能，可驱动多种疾病的发病机制。来自英矽智能（Insilico Medicine）的Alex Zhavoronkov团队在Cell Press细胞出版社旗下期刊Trends in Pharmacological Sciences发表观点文章，评估了癌症、代谢紊乱和神经元功能中有关TNIK的新功能发现，强调了TNIK信号在代谢信号转导中的影响，并评估了这些发现的转化潜力。此外，研究人员还强调了TNIK在许多生物过程中的作用如何趋近几个衰老特征，并对TNIK靶向药物的治疗前景以及最近以TNIK为靶点的几项成功的临床试验展开了讨论。

癌症治疗的脂质代谢新靶标

癌细胞会扰乱脂质代谢途径，从而产生多种促癌功能，而细胞代谢紊乱是癌细胞的一大特征。尽管早在20多年前，人们就认识到癌细胞中存在脂质代谢改变，但目前还未有任何靶向脂质相关途径的癌症疗法获得FDA批准。最近在癌细胞脂肪酸合成、脱饱和与吸收，微环境和膳食脂质，以及肿瘤浸润免疫细胞脂质代谢方面取得的进展，为靶向脂质代谢的临床应用带来了希望。来自美国纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）的Alexander R. Terry和来自伊利诺伊大学芝加哥分校医学院（College of Medicine, University of Illinois at Chicago）的Nissim Hay发表Review综述，重点介绍了可能会很快影响临床治疗的新兴肿瘤脂质代谢途径和靶点。

用于药物递送的基因工程负载细胞外囊泡

多个研究领域的科学家正在广泛探索如何利用细胞外囊泡（extracellular vesicles）进行药物递送。为了充分挖掘其治疗潜力，人们开发了多种细胞外囊泡装载方法。虽然外源性方法已被广泛使用，但近年来内源性方法也受到了极大关注。这种方法基于亲代细胞基因工程，适用于装载蛋白质和核酸等大型治疗生物大分子。来自西班牙巴斯克大学（University of the Basque Country）的Edorta Santos-Vizcaino和Rosa Maria Hernandez团队发表Review综述，回顾了最常用的细胞外囊泡装载方法，并强调了内源性方法相对于其他方法的固有优势。此外，研究人员还总结了这种创新方法的最新进展和应用，展望了细胞外囊泡疗法领域未来的各种治疗机会。

KAT抑制剂：一类新兴的癌症治疗药物

赖氨酸乙酰转移酶（lysine acetyltransferases, KAT）是参与基因表达调控的表观遗传酶家族；这是一类很有希望的新兴药物靶点。这些酶经常出现分子调控失调，而且与癌症关键生物功能存在机理联系，因此人们开始探索开发靶向KAT的小分子抑制剂。尽管早期面临挑战，但最近的进展已开发出强效选择性酶和溴结构域（bromodomain）KAT抑制剂。来自美国辉瑞公司（Pfizer Inc.）的Thomas A. Paul团队发表Review综述，讨论了新型KAT抑制剂的发现和开发及其在肿瘤治疗中的应用。此外，研究人员还介绍了新的化学诱导接近方法，这为独特的靶点选择性和组织特异性靶向KAT提供了机会。CREB结合蛋白/EP300 BRD抑制剂和KAT6催化抑制剂的新临床数据，展示了这一类靶向药物的癌症治疗前景。

表观转录组学的兴起：最新进展与未来方向

自从发现RNA m6A修饰是可逆的并分布于整个转录组，表观转录组学领域经历了飞跃式的发展。绘制整个转录组的RNA修饰图谱和重塑疾病环境中的表转录组，促进了该领域的机理洞见和药物发现。来自宾夕法尼亚大学的Hongjun Song和美国希望之城贝克曼研究所（Beckman Research Institute of City of Hope）的Yanhong Shi团队发表Review综述，讨论了RNA修饰检测方法的最新进展，并探讨了如何应用这些进展来深入了解表转录组。此外，研究人员还重点介绍了旨在开发治疗癌症和其他疾病表观转录组疗法的药物发现工作，并提出，表转录组工程是一个新兴方向，可研究RNA修饰及其对高特异性RNA处理的因果效应。