线粒体DNA（mtDNA）突变是导致线粒体病（mitochondrial disease, MD），尤其是线粒体肌病（mitochondrial myopathy, MM）的发病的核心分子基础。mtDNA突变可以导致氧化磷酸化功能受损，引起能量代谢障碍，同时伴随乳酸的病理性过量积累。近年来，乳酸已被发现不仅是代谢副产物，更可作为信号分子参与表观遗传调控。与此同时，生长分化因子15（Growth Differentiation Factor 15，GDF15）作为线粒体应激的关键细胞因子，在mtDNA突变相关疾病中持续性表达升高。然而，乳酸如何通过表观遗传途径精确调控GDF15的表达与分泌，这一关键分子机制此前尚未得到系统解析。近期一项研究揭示了乳酸和GDF15两个线粒体脑肌病和线粒体应激的生物标志物不仅可以作为疾病临床诊断的marker，同时还参与了疾病的发生和发展。
山东大学齐鲁医院神经内科焉传祝教授、纪坤乾教授团队，联合中国科学院广州生物医药与健康研究院刘兴国教授团队，在Science Bulletin发表了题为：“Lactate-driven histone lactylation enhances GDF15 secretion in skeletal muscle under mtDNA mutation-induced mitochondrial stress”的研究论文。
该研究首次阐明在mtDNA突变引发的线粒体应激条件下，乳酸通过驱动组蛋白H3K14乳酸化修饰（H3K14la）调控骨骼肌GDF15分泌的分子机制，为深入解析MM的发病机制、挖掘潜在治疗干预靶点提供了全新的理论支撑与实验依据。
图1. mtDNA突变致OXPHOS受损，乳酸积累驱动H3K14乳酸化促进GDF15分泌，揭示线粒体肌病新机制
研究团队首先基于临床样本展开分析，发现MM患者肌肉组织及携带m.3243A>G突变的成肌细胞中，GDF15的mRNA与蛋白水平均显著升高，且突变型成肌细胞具备主动分泌 GDF15 的功能特征；进一步相关性分析证实，血清GDF15水平与乳酸浓度呈显著正相关。在机制探索层面，研究发现：过量蓄积的乳酸在KAT2A和ACSS2的协同作用下生成乳酰辅酶A，驱动组蛋白 H3K14 位点发生乳酸化修饰，该修饰富集于GDF15启动子区域，显著增强其转录活性，从而促进GDF15的表达。
为进一步探索疾病进展的影响因素，研究团队模拟低氧等外源应激条件，发现mtDNA突变细胞在该环境下，乳酸积累、H3K14la水平及GDF15表达均显著增强。在干预策略验证中，研究发现，应用糖酵解抑制剂（如2-DG、oxamate）或阻断乳酸化相关酶（P300、ACSS2）活性，均可显著降低H3K14la水平并抑制GDF15表达。综上，该研究不仅揭示了乳酸驱动的表观遗传调控在MM中的关键作用机制，更为靶向GDF15通路的MM治疗提供了潜在的干预策略与实验依据。
山东大学齐鲁医院神经内科焉传祝教授、纪坤乾教授，中国科学院广州生物医药与健康研究院刘兴国教授为该文共同通讯作者，山东大学齐鲁医院神经内科林岩、李步苏为共同第一作者。
该研究得到了国家自然科学基金（82572134、82571594、82301590、82171394、82371410）、中国博士后科学基金（2024M761836）、山东省自然科学基金（ZR2024MH231、ZR2023QH106）、山东省博士后创新项目（SDCX-ZG-202400027）、山东省泰山学者专项基金（tsqn202408341）以及山东省重点研发计划（2022ZLGX03）等项目的资助。