The Innovation Life | 当疫苗设计遇上AI：一场效率与精准度的革命

图1 图文摘要

疫苗开发是一个系统性工程，涵盖抗原设计优化、临床前评估、临床试验阶段、工业化生产及监管审批等环节。在传统模式下，疫苗开发周期流程通常超十年，其中临床前阶段就需耗时五年以上，较低的研发成功率成为制约行业发展的关键瓶颈。新冠疫情的爆发显著加速了传染病疫苗的研发进程，推动了相关技术平台的突破性发展。如今，疫苗开发从传统平台转向基因工程技术平台。AI技术正深度赋能生物医药创新，通过生物信息学实现三大突破：蛋白质亚单位疫苗的智能化设计、病毒载体疫苗骨架蛋白的工程化改造，以及mRNA疫苗的序列精准优化（图2）。

图2 疫苗与人工智能（AI）简介

蛋白亚单位疫苗通过特异性靶向病原体关键抗原表位，能够诱导精确的免疫应答，相比传统疫苗可能包含非保护性抗原区域的设计策略具有显著优势。

呼吸道合胞病毒（RSV）易引发儿童及老人下呼吸道感染。瑞士洛桑理工学院的Correia等人开发的Rosetta Fold From Loops（FFL）方法，设计出能维持RSV融合糖蛋白关键表位三级结构的骨架蛋白，成功在动物模型中诱导中和抗体。随后，Castro等人进一步提出RFjoint2 Inpainting方法，实现在单一从头设计的骨架中展示三个不同结构复杂度的表位（图3A）。该多表位免疫原展现出与多种抗体的广泛高亲和力结合特性，这标志着AI在多表位蛋白从头设计方面取得重要突破。

AI不仅推动抗原的从头设计，也实现了多价抗原展示支架的智能化构建。例如新冠疫苗SKYCovione™，其60重展示受体结合域（RBD）的蛋白纳米颗粒即为AI从头设计的成果（图3B）。此外，华盛顿大学/Scripps研究所团队开发的可自组装多价抗原纳米颗粒，能够引导多种病毒糖蛋白按预设结构进行有序组装（图3B）。AI辅助的蛋白质工程技术已延伸至癌症疫苗等领域，通过协同优化抗原构象稳定性与免疫原性特征，为新型治疗性疫苗的开发开辟了创新路径。

图3 人工智能辅助的蛋白质亚单位疫苗设计

腺病毒（Adv）及腺相关病毒（AAV）因其高热稳定性和低致病性被广泛用作安全高效的疫苗载体。然而，人群中对其的预存免疫会显著削弱疫苗的疗效。为突破预存免疫限制，研究者借助机器学习对 AAV2 衣壳蛋白和Adv载体进行创新设计。

来自哈佛大学的Ogden 等人针对 AAV2 衣壳蛋白 VP1 的 28 个氨基酸关键区段（覆盖埋藏区、表面暴露区及肝素/抗体结合域）饱和突变与高通量测序，构建单/多重突变组合数据集，结合多种模型筛选出 210 亿个候选序列，经 20 轮迭代优化，获 11 万余个可行变异体，半数在 12–29 个突变时感染与递送效率超野生型 AAV2，证明机器学习可生成功能增强新型衣壳蛋白（图4A）。

多伦多大学Garton团队开发 ProteinVAE 生成式模型，设计出序列不同的六邻体蛋白，其表面构象与天然血清型差异大，可被归为新型血清型，有望逃逸中和抗体识别，为突破预存免疫提供新方案（图4B）。

图4 人工智能辅助的病毒载体疫苗创新

mRNA疫苗具有同时激活体液免疫和细胞免疫应答的双重优势，应用前景广阔。然而在mRNA疫苗的设计中，序列的稳定性与翻译效率如同一个“跷跷板”，难以兼顾。

传统密码子优化虽能部分解决问题，但仍有局限。人工智能技术的引入为这一领域带来了革命性的突破，提供了更高效的解决方案。例如LinearDesign算法，它能像寻找最佳“句子”一样，通过多目标优化算法对mRNA序列进行系统性设计, 同时优化密码子使用偏好性和分子自由能，实现了蛋白质表达效率与RNA稳定性的协同提升，显著提升了疫苗的免疫原性（图5A）。

除了编码区，非编码的5’UTR（前导序列） 同样是调控翻译效率的关键。普林斯顿大学团队开发了UTR-LM语言模型，能够精准预测5’UTR对核糖体募集和蛋白表达水平的影响。该模型不仅能筛选出性能超越现有基准的天然序列，更能从头设计出全新的高效5’UTR，为最大化mRNA疫苗的抗原产量打开了全新的设计空间（图5B）。

图5 人工智能辅助的mRNA疫苗优化

人工智能（AI）已在蛋白疫苗、病毒载体与mRNA疫苗的从头设计中展现出巨大潜力，显著提升了研发速度与精准度。然而，该技术的全面推广仍面临多重挑战（图6）：

•  对机构与投资者而言，需权衡高额研发投入与产出不确定性，并加强计算资源建设与高端人才引进。

•  对研究者而言，核心问题在于数据质量、模型“黑箱”及跨学科合作，需构建标准化数据库并开发可解释AI算法。

•  对监管部门而言，现有法规难以跟上技术迭代，应建立专业评审机制并促进国际监管协同。

图6 人工智能驱动的疫苗开发背后的隐忧及建议

人工智能技术在疫苗的从头设计与优化中展现出巨大潜力，应用前景广阔。它可以实现蛋白质亚单位疫苗的智能化设计、病毒载体疫苗骨架蛋白的工程化改造，以及mRNA疫苗序列的精准优化。尽管人工智能正在变革传统生命科学研究方式，为疫苗研发带来前所未有的速度和精准度，但目前该技术仍面临多维度挑战，需要扩大高质量训练数据集的规模，并完善配套政策支持体系。展望未来，随着多模态生物大数据的整合、可解释性AI算法的突破以及全球监管框架的完善，人工智能有望推动疫苗研发从“经验驱动”向“数据智能驱动”跨越式发展，最终为全球公共卫生安全构筑更坚固的科技防线。