帕金森病（PD）目前缺乏有效的病程阻断治疗，因此阐明新机制与寻找潜在治疗靶点至关重要。病理性α-突触核蛋白（α-syn）是PD的关键致病蛋白，小胶质细胞无法有效清除病理性α-syn，此降解缺陷触发了持续的神经炎症和推动神经损伤进程。本研究发现PD患者脑脊液中鞘氨醇-1-磷酸（S1P）水平显著升高，并与其“上游开关” 鞘氨醇激酶1（SPHK1）的调控相关。进一步研究提示S1P在炎症放大和α-syn聚集中发挥关键作用，为探索PD新型干预策略提供依据。
PD不只与神经递质关联，也涉及复杂的脂质代谢失衡。近年来，遗传与组学研究提示“鞘脂代谢”与PD密切相关，但关键分子如何参与病程尚未清晰。鞘脂家族成员在免疫、血管与神经系统广泛“发号施令”，其中S1P像是“信号邮差”，连接代谢与炎症。我们在PD患者的脑脊液中发现S1P异常升高近16倍。进一步，在PD模型小鼠的脑组织中发现SPHK1在小胶质细胞中被特异性激活；抑制这一通路，可同步缓解神经炎症与α-syn病理性沉积，从而改善多项PD样表型（图1）。
图1 图文摘要
PD中S1P是否失衡？
人群证据：既往多见PD患者血浆S1P偏低，而我们在脑脊液中观察到S1P升高，提示体液—中枢的区室化代谢差异（图2 A-B）。脑脊液代谢组学显示，与对照组相比，PD受试者S1P显著升高约16倍，其前体鞘氨醇下降，表明鞘氨醇向S1P转化的代谢通路在疾病状态下被重塑（图2 A-C）。在进一步的相关性分析中，S1P水平与PD患者的运动与行为学缺陷严重程度呈显著正相关（图2 D）。ROC曲线分析则表明，S1P的AUC 高达0.95，提示其作为潜在脑脊液生物标志物的高度敏感性与特异性（图2 E）。
图2 S1P在帕金森病临床样本和动物模型中的代谢性失衡
动物模型：在α-syn预制纤维（α-syn PFFs）诱导的PD模型中，纹状体/中脑S1P升高（图2 F）；在人源A53T突变α-syn（hA53T α-syn）转基因PD小鼠中，基因功能注释被归类为鞘氨醇代谢过程的基因中，Sphk1上调最为突出，Sphk2无明显变化（图3 A-B）。
图3 病理性α-syn选择性诱导小胶质细胞中Sphk1的上调
失衡发生在何种细胞类型？
细胞定位：病理性α-syn预制纤维选择性上调小胶质细胞Sphk1的表达并增强其酶活性；神经元与星形胶质细胞未表现出类似的情况（图3 C-H）。
机制验证：SPHK1和SPHK2在炎症调控中功能分化（图4 A-B），抑制SPHK1可阻断NF-κB转录活化与炎性因子升高（图4 C-E）；失活突变体或敲低Sphk1的小胶质细胞中，其炎症信号可被外源高浓度S1P部分“挽救”，表明细胞内S1P是炎症调控的关键驱动因子（图4 F-G）。
图4 抑制小胶质细胞SPHK1可减轻神经元中病理性α-syn的形成
病理连锁：小胶质细胞条件培养基可促进原代多巴胺能神经元产生p-α-synSer129并导致不溶性聚集；若预先抑制小胶质细胞SPHK1，此效应显著缓解（图4 H-J）。
能否通过调控SPHK1/S1P轴改善病理表型？
在体干预：在α-syn PFFs小鼠中，PF543（选择性SPHK1抑制剂）持续给药可显著降低IBA1阳性小胶质细胞和GFAP阳性星形胶质细胞的反应性，TNFα和IL-6的产生也同步下降（图5A-C）。在神经病理方面，PF543显著减少了黑质和纹状体内p-α-synSer129阳性包涵体，并降低了Triton X-100不溶性α-syn水平（图5D）。与此同时，酪氨酸羟化酶（TH）与多巴胺转运体（DAT）的表达部分恢复，提示多巴胺能神经元存活得到改善。
图5 抑制SPHK1可减轻α-syn PFFs诱导的类帕金森病样神经病理变化
在hA53T α-syn转基因小鼠中，PF543降低了多个脑区的α-syn聚集，并降低了Triton X-100不溶性α-syn的水平，同时恢复了小胶质细胞的树突分支形态（图6A-I）。RNA-seq结果从分子层面显示NF-κB和炎症通路被有效抑制（图6 J）。
图6 抑制SPHK1可减轻hA53T α-syn转基因小鼠的神经病理异常
在帕金森病中，S1P/SPHK1通路是连接炎症放大与异常α-syn蛋白聚集的关键枢纽；通过遗传或药理手段抑制SPHK1，可在整体动物水平同时缓解神经炎症与α-syn病理沉积。面向未来，需要在大规模PD早期人群中评估S1P相关指标作为潜在诊断标志物的价值；结合单细胞/空间多组学，解析不同PD病程阶段的S1P相关通路动态；并探索与其他机制导向干预的联合策略，以期推动临床转化。
责任编辑
徐建斌 浙江大学
马 翠 厦门大学附属心血管病医院