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Nature：致病菌如何破解肠上皮防御功能？
Nature——[48.5]
① 研究对象与设计：结合人和小鼠的肠上皮细胞（IEC）模型、细胞系与小鼠感染模型，通过蛋白质组学、基因编辑与体内外功能实验，解析致病性大肠杆菌效应蛋白NleL对宿主细胞死亡与上皮细胞防御性排出的调控机制。② 核心发现：致病菌通过NleL靶向降解宿主关键蛋白caspase-4和Rho相关激酶（ROCK），从而抑制IEC焦亡和物理性排出，促进致病菌的肠道定植。③ NleL作用机制：NleL作为E3泛素连接酶，选择性识别caspase-4和ROCK2的特定结构域并进行泛素化，促使其被蛋白酶体降解，从而阻断脂多糖诱导的IEC焦亡以及ROCK驱动的细胞骨架重组（IEC外排所需）。④ 细胞功能验证：在正常IEC中，NleL缺陷型细菌比野生型引发更多细胞排出；而在敲除ROCK1/2的IEC中，该效应完全消失，同时炎性小体触发的细胞外排也减少。⑤ 体内功能证实：小鼠中，NleL缺陷型细菌的定植能力显著减弱，但在IEC特异性敲除ROCK1/2的小鼠中，其定植缺陷被完全恢复，且组织ROCK1/2下降与细胞外排减少一致，证明NleL通过靶向ROCK通路发挥关键毒力作用、规避免疫清除。
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Enteropathogenic bacteria evade ROCK-driven epithelial cell extrusion
2025-10-22 , doi: 10.1038/s41586-025-09645-0
房刚等Nature子刊：长读长赋能，LongTrack精准追踪FMT菌株的长期定植与演化
Nature Microbiology——[19.4]
① 研究对象与方法：开发LongTrack新方法，利用长读长宏基因组测序技术，对粪菌移植（FMT）后的细菌菌株进行追踪，重点关注菌株水平的基因组组装与精准定植分析。② 核心发现：LongTrack比传统的短读长方法更精准，成功追踪到648个移植至患者体内的稳定菌株，并揭示了这些菌株在适应新宿主环境过程中发生的结构变异（SVs）与表观遗传变化。③ 方法优势：长读长测序在区分共存菌株、检测复杂SVs（如插入、缺失、倒位）及DNA甲基化等表观遗传标记方面优势显著，且相较于短读长技术，其组装的宏基因组污染率降低了约3.4个百分点。④ 临床应用：在复发性艰难梭菌感染（rCDI）患者中，供体菌株的5年长期定植率可达63%；而在炎症性肠病（IBD）患者中，由于其肠道菌群更为复杂且稳固，供体菌株的定植率低于rCDI患者。⑤ 适应性机制：长读长测序揭示，供体菌株为适应新宿主，其基因组在与铁代谢、抗生素抗性等功能相关的区域出现变异，例如TonB依赖性受体基因的缺失可能与宿主的免疫选择压力有关。⑥ 技术潜力：LongTrack为研究和开发精准微生物疗法提供了有力工具，未来有望结合菌株的基因组及表观遗传特征来优化FMT策略。
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Long-read metagenomics for strain tracking after faecal microbiota transplant
2025-10-22 , doi: 10.1038/s41564-025-02164-8
王麟/黄维金/吴迪等："迷你器官"揭示戊肝病毒如何入侵肝、肠、脑
Gut——[25.8]
① 研究模型与方法：利用诱导多能干细胞（iPSC）分化构建包含多种细胞谱系的人肝、小肠和脑类器官（hLOs、hIOs、hBOs），探究戊型肝炎病毒（HEV）的感染机制。② 核心研究发现：三种多谱系类器官均能支持野生型HEV完成整个生命周期，揭示了HEV在肝脏、肠道和神经系统中的广泛细胞嗜性与致病潜力，并验证了该平台在抗病毒药物评估中的价值。③ 肝脏感染与损伤：在肝类器官中，HEV可感染肝细胞、胆管细胞、巨噬细胞及肝星状细胞，并诱发白蛋白分泌减少、转氨酶水平升高和IL-6等炎症因子释放，成功模拟了病毒性肝损伤的关键病理特征。④ 肠道屏障功能破坏：在肠类器官中，HEV能广泛感染多种肠上皮细胞及间质细胞，导致紧密连接蛋白表达下调、上皮间质转化（EMT）启动和促炎反应，从而破坏肠道屏障的完整性。⑤ 神经系统细胞嗜性：在脑类器官中，HEV表现出对神经元的嗜性，可感染多巴胺能、谷氨酸能和GABA能等多种神经元及胶质细胞，并引起多巴胺能神经元标志物表达异常增加。⑥ 跨器官传播模拟：通过共培养实验，该研究成功再现了HEV“肠-肝-肠”的序贯感染路径，为肠道是HEV肝外复制和传播的重要部位提供了体外模型证据。⑦ 抗病毒药物评估：利巴韦林（Ribavirin）治疗能有效抑制HEV在三种类器官中的复制，并部分逆转肝脏功能损伤和神经元表型异常，但无法完全清除病毒，凸显了该模型在药物筛选中的应用潜力
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iPSC-induced multilineage liver organoids, small intestinal organoids and brain organoids sustain pangenotype hepatitis E virus propagation
2025-10-21 , doi: 10.1136/gutjnl-2025-336105
姚铭飞/李兰娟/郦萍等：微胶囊"护航"+益生菌"调教"，FMT效果更佳
Microbiome——[12.7]
① 研究设计：本研究在无菌小鼠中进行粪菌移植（FMT），比较经益生菌戊糖片球菌Li05调节与未经调节的供体菌群，并结合微胶囊技术进行口服递送，综合评估了该策略对受体肠道功能的影响。② 核心发现：Li05调节与微胶囊技术结合，能最有效地促进受体肠上皮成熟和屏障功能增强，该益处主要依赖于几种关键菌属丰度而非共现网络结构。③ 供体菌群演变：Li05干预会短暂改变供体肠道菌群互作网络，但在14天内会形成一个联系更紧密的新稳态。④ 对受体的功能提升：接受微胶囊化Li05调节菌群移植的小鼠，其体重和结肠长度增加更为显著，同时肠道细胞（如Lgr5+干细胞）的更新速度加快，肠道屏障的关键连接蛋白（Tjp1, Cldn4等）表达上调。⑤ 关键菌属：研究确定副拟杆菌属、Parasutterella、Lachnoclostridium、Muribaculum和脱硫弧菌属是关键功能菌，它们的丰度与肠道屏障指标正相关。⑥ 代谢重塑：优化的FMT策略改变宿主脂质代谢，提升了多种胆汁酸（BA）水平；相关性分析表明，关键细菌通过与BA和脂肪酸的互作，驱动肠道屏障功能改善。⑦ 孢子菌群的作用：经Li05调节后，即便只是移植菌群中的孢子部分，也能促进上皮细胞更新，主要归功于Lachnoclostridium丰度增加及其与特定胆汁酸的关联。
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Improving fecal transplantation precision for enhanced maturation of intestinal function in germ-free mice through microencapsulation and probiotic intervention
2025-10-22 , doi: 10.1186/s40168-025-02204-9
Nature子刊：小鼠结肠衰老过程中的细胞时空图谱
Nature Biotechnology——[41.7]
① 研究设计：该研究通过整合空间转录组（ST）与单核RNA测序（snRNA-seq）数据，构建了覆盖多个年龄段的小鼠结肠时空细胞图谱，并开发了名为cSplotch的计算框架进行多模态分析。② 核心发现：研究系统揭示了结肠在不同解剖区域、隐窝轴向和生命周期中的细胞与分子动态，阐明了与组织功能特化及衰老相关的细胞组成变化、分子表达梯度和多细胞程序（MCPs）。③ 区域功能分化：沿近端至远端轴，结肠的细胞组成和基因表达存在显著梯度，如远端杯状细胞增多而平滑肌细胞减少，这与从消化吸收到水分重吸收的功能转变相对应。④ 隐窝轴向梯度：在结肠隐窝中，肠道干细胞（ISCs）与分化细胞呈反向梯度分布，其基底部富集生物合成相关基因，而顶端则富集与细胞屏障和极性相关的基因，共同调控组织再生。⑤ 衰老驱动机制：衰老导致结肠杯状细胞减少，而肠道干细胞（ISCs）与增殖祖细胞（TAs）增多，同时多细胞程序失调，表现为弥漫性炎症信号增强和肿瘤抑制基因（如Lmna、Tpm3）在隐窝顶端下调，这共同驱动了组织功能衰退并可能增加癌变风险。
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Tissue and cellular spatiotemporal dynamics in colon aging
2025-10-22 , doi: 10.1038/s41587-025-02830-6
Nature子刊：BONCAT技术揭示稀有菌在菌群代谢中的核心作用
Nature Microbiology——[19.4]
① 研究方法：采用生物正交非规范氨基酸标记（BONCAT）、稳定同位素示踪及宏蛋白质组学，优化了厌氧消化群落中活性微生物蛋白质的回收与代谢追踪。② 核心发现：发现了一种罕见且未被表征的共生细菌（Natronincolaceae JAAZJW01_1），其通过一种新颖的氧化甘氨酸途径主导了乙酸代谢通量，是厌氧碳转化的核心参与者。③ 方法优势：BONCAT结合流式细胞分选和蛋白质直接pull-down两种富集技术，将目标¹³C标记蛋白的相对丰度提升了数倍至三十余倍，极大增强了对稀有活性微生物的解析能力。④ 氧化甘氨酸途径：蛋白质组学证据首次证实了该细菌利用氧化甘氨酸途径氧化乙酸，并通过生成甲酸与产甲烷古菌（Methanoculleus）形成互养共生关系，以克服代谢过程中的热力学障碍。⑤ 全球生态角色：该菌在全球厌氧消化设施中普遍存在，相对丰度最高可达4.3%，且其16S rRNA基因序列与先前研究中发现的SAOB候选菌高度匹配，证实了其在全球生物能源系统中的重要生态位。
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Activity-targeted metaproteomics uncovers rare syntrophic bacteria central to anaerobic community metabolism
2025-10-21 , doi: 10.1038/s41564-025-02146-w
胥国勇等Cell子刊：工程菌"哨兵"增强植物免疫
Cell Host and Microbe——[18.7]
① 研究设计方法：本研究通过基因工程改造植物内生菌，使其能够表达特定的病原体效应子来激活植物的免疫系统。② 核心发现：工程“哨兵”内生菌能在病原体入侵时激活植物的效应子触发免疫（ETI），从而抵御本身不携带相应可识别效应子的病原体。③ 合成回路设计：研究设计了一个依赖活性氧激活的OxyR调控回路，它能感知病原体入侵信号并开启效应子表达，从而避免持续免疫激活带来的生长代价。④ 跨宿主与跨界防御：该策略在拟南芥和烟草中均被证实有效，不仅能抵御多种细菌病原体，还能防御绿脓杆菌等真菌病原体，展现出广泛适用潜力。⑤ 微生物群落影响：“哨兵”内生菌的引入对植物正常生长发育无负面影响，且在轻微改变原有微生物丰度的同时，维持了叶际微生物群落的整体多样性。⑥ 环境胁迫兼容性：在干旱或高温等非生物胁迫条件下，该系统不会被错误激活，且在植物遭遇病原体感染时，依然能够提供保护。⑦ 初步安全性验证：安全评估表明，工程菌在植物体内无过度增殖风险且遗传物质稳定，为该策略的农业应用提供了概念验证和安全参考。
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Genetically engineered plant endophytes broaden effector-triggered immunity
2025-10-21 , doi: 10.1016/j.chom.2025.09.017
朱书/黄耀伟等：肠菌产生的石胆酸如何抵御冠状病毒入侵？
iMeta——[33.2]
① 研究设计：本研究利用猪模型和多组学分析，探究猪δ冠状病毒（PDCoV）感染对肠道菌群-胆汁酸轴的影响，并评估了石胆酸（LCA）的抗病毒效果。② 核心发现：PDCoV感染致菌群失调，通过降低脆弱拟杆菌丰度扰乱胆汁酸代谢；而次级胆汁酸LCA则通过阻断病毒与细胞受体氨肽酶N（APN）结合来抑制感染。③ 菌群代谢变化：PDCoV感染降低了脆弱拟杆菌及其胆盐水解酶（BSH）基因的丰度，导致LCA减少而结合型胆汁酸积累，且该菌丰度与病毒载量负相关。④ BSH关键作用：小鼠模型证实，脆弱拟杆菌定植能通过BSH活性提高游离胆汁酸水平并抑制PDCoV感染，此效应可被BSH抑制剂逆转，凸显了BSH的关键抗病毒作用。⑤ LCA抗病毒机制：LCA作用于病毒入侵阶段，通过直接干扰PDCoV刺突蛋白与宿主受体APN的结合来阻断病毒附着，该机制独立于胆汁酸受体信号及先天免疫。⑥ 体内功效验证：猪模型体内实验表明，口服LCA可显著降低病毒载量、缓解腹泻并改善肠道损伤，其作用对人源APN同样有效，提示了跨物种保护潜力。⑦ 治疗策略潜力：LCA作为靶向病毒入侵的内源性代谢物，为防控PDCoV及其潜在的人畜共患风险提供了有前景的治疗新策略。
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A gut microbiota-bile acid axis inhibits the infection of an emerging coronavirus by targeting its cellular receptor aminopeptidase N
2025-07-03 , doi: 10.1002/imt2.70061
邢新会/聂启兴等：食物肽VAMP"一石二鸟"改善血糖
iMeta——[33.2]
① 研究方法：本研究整合多组学、分子对接与机器学习，从大麻籽蛋白（HSP）中筛选靶向二肽基肽酶IV（DPP-IV）的生物活性肽。② 核心发现：鉴定出新型四肽VAMP，它兼具抑制DPP-IV和调控肠道菌群的双重功能，可协同改善血糖稳态。③ DPP-IV抑制机制：VAMP与DPP-IV活性位点的关键残基结合，竞争性抑制其酶活性，进而提升体内活性GLP-1水平。④ 菌群调控作用：VAMP在肠道内特异性促进有益菌嗜黏蛋白阿克曼氏菌（A. muciniphila）增殖，进而增强肠道屏障功能并改善代谢性内毒素血症。⑤ 动物实验证实：在肥胖小鼠中，VAMP能改善葡萄糖耐受与胰岛素抵抗，且该效果依赖于A. muciniphila并可通过粪菌移植转移。⑥ 研究价值：该研究建立的高通量筛选方法为挖掘天然功能肽提供了新策略，并揭示了VAMP作为血糖调节剂的潜力。
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Discovery of a novel tetrapeptide as glucose homeostasis modulator with bifunctionalities of targeting DPP-IV and microbiota
2025-08-11 , doi: 10.1002/imt2.70072
Nature子刊：癌细胞如何唤醒古老转座元件，增强癌基因表达？
Nature Cell Biology——[19.1]
① 研究方法与对象：本研究通过Hi-C、长读长测序及CRISPR-CATCH等技术，系统解析了结直肠癌细胞中由染色体外DNA（ecDNA）介导的癌基因扩增，并探究了其上转座元件（TEs）的功能。② 核心关键发现：一个通常被抑制的L1M4a1转座元件片段，在作为ecDNA互作元件（EIE14）被共扩增后，可被重新激活为功能性增强子，调控MYC表达并对癌细胞适应性至关重要。③ 活性依赖环境：EIE14的增强子活性严格依赖ecDNA的独特环境，通过三维空间邻近与MYC互作，但在扩增拷贝整合入染色体的同源细胞系中则保持沉默。④ 功能实验验证：CRISPR干扰技术抑制EIE14可显著削弱癌细胞生长，而荧光素酶报告实验与高分辨率空间成像也直接证实了其增强子活性与空间定位。⑤ 潜在临床意义：该发现揭示了ecDNA利用基因组重复序列驱动肿瘤演化的新机制，提示这些被激活的转座元件可作为癌症诊断和治疗的潜在新靶点。
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Enhancer activation from transposable elements in extrachromosomal DNA
2025-10-21 , doi: 10.1038/s41556-025-01788-6
Cell子刊：AI驱动发现治疗靶点，激活大肠癌干细胞分化通路
Cell Reports Medicine——[10.6]
① 机器学习框架开发：构建机器学习框架CANDIT，通过布尔逻辑网络分析结直肠癌（CRC）转录组数据，并以肠道谱系关键转录因子CDX2为“种子”来识别潜在的分化治疗新靶点。② 核心发现：该框架确定PRKAB1为关键治疗靶点，其临床级激动剂PF-06409577能有效恢复CDX2的表达，从而选择性地清除CDX2低表达的癌症干细胞（CSCs）。③ 靶向杀伤：该药物在多种模型中均证实，可选择性诱导CDX2低表达的CSCs分化与凋亡，且对CDX2高表达肿瘤或健康组织无明显毒性，展现出良好的治疗窗口。④ 预测性标志物：发现一个包含50个基因的响应特征，该特征的低表达可预测患者约50%的复发或死亡风险降低，尤其在KRAS野生型肿瘤中预测效果最佳。⑤ 作用机制：激动剂PF通过激活PRKAB1，重启了细胞的压力极性信号通路，从而破坏YAP和Wnt/β-连环蛋白这两个干性维持信号通路，瓦解CSCs的生存基础。⑥ KRAS状态：CDX2低表达且KRAS为野生型的CRC亚群是该疗法的最佳受益人群，强调了基于分子分型进行精准治疗的重要性。⑦ 临床转化前景：鉴于药物PF-06409577已在1期临床试验中证实安全性，本研究为优先在CDX2低表达的CRC患者中开展临床试验，以验证其作为单药或联合用药的疗效提供了依据。
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CANDiT: A machine learning framework for differentiation therapy in colorectal cancer
2025-10-20 , doi: 10.1016/j.xcrm.2025.102421
多发性硬化患者的口腔菌群失调特征
NPJ Biofilms and Microbiomes——[9.2]
① 研究对象与方法：纳入50名复发缓解型多发性硬化症（RRMS）患者与50名健康对照，通过鸟枪法宏基因组与非靶向代谢组学分析口腔微生物群及代谢物。② 核心发现：RRMS患者口腔菌群失调，表现为有益的早期定植菌减少、潜在致病菌富集，以及唾液中亚牛磺酸等关键代谢物水平显著降低，这可能参与了MS的病理生理过程。③ 菌群结构失调：患者口腔中，作为早期定植菌的链球菌属和放线菌属丰度下降 ，而与牙周炎相关的牙龈卟啉单胞菌、具核梭杆菌及多种普雷沃菌属细菌等潜在致病菌显著增加。④ 功能通路改变：菌群功能分析发现，RRMS患者中与抑制产酸菌、维持稳态相关的超氧化物自由基降解通路（DETOX1-PWY）丰度降低 ，参与亚牛磺酸代谢的钼辅因子生物合成通路（PWY-5354）也显著下调。⑤ 代谢特征变化：患者唾液中14种代谢物水平异常，其中具有神经保护潜力的代谢物亚牛磺酸水平显著下降；机器学习模型筛选出包括亚牛磺酸在内的12种可有效区分患者与健康对照的关键代谢物。⑥ 菌群代谢关联减弱：与健康对照组中密集复杂的微生物-代谢物关联网络相比，RRMS患者的这种关联数量锐减超过20倍 ，尤其是在健康组中观察到的链球菌属与亚牛磺酸的正相关关系消失，表明其口腔微生态稳态网络遭到破坏。
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Multiple sclerosis patients exhibit oral dysbiosis with decreased early colonizers and lower hypotaurine level
2025-10-20 , doi: 10.1038/s41522-025-00787-7
Cell子刊：能直接产生生物活性血清素的人肠菌组合
Cell Reports——[6.9]
① 研究对象与方法：通过体外厌氧培养、无菌小鼠模型及人类临床队列分析，鉴定合成生物活性血清素的人肠道细菌并阐明其生理功能。② 核心发现：鉴定出一个由黏膜粘液乳杆菌（Limosilactobacillus mucosae）和瘤胃联合乳杆菌（Ligilactobacillus ruminis）组成的细菌群落，能直接产生血清素，促进结肠神经支配和调节肠道运动功能。③ 菌群合成机制：该菌群可将5-羟色氨酸（5-HTP）脱羧生成血清素，其中L. mucosae编码关键的脱羧酶，但体外生产血清素依赖于两菌种的互作。④ 体内功能验证：将该菌群定植于无菌小鼠可显著提升其粪便血清素水平、促进结肠神经元增殖，并将肠道传输时间恢复至正常水平。⑤ 临床关联：肠易激综合征（IBS）患者的粪便L. mucosae丰度显著低于健康人，且其丰度与硬便比例呈负相关。⑥ 局部作用通路：菌群产生的血清素主要贡献于肠道局部而非进入血液循环，可在不依赖宿主合成通路的情况下，促进肠神经系统（ENS）的发育和功能维持。⑦ 科学意义：特定肠道共生菌能直接合成生物活性血清素，调控肠神经系统与肠道动力，为IBS等功能性肠病的微生态干预提供了新思路与潜在靶点。
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Identification of human gut bacteria that produce bioactive serotonin and promote colonic innervation
2025-10-20 , doi: 10.1016/j.celrep.2025.116434