在乳腺癌的治疗史上，HER2阳性与阴性之间的“灰色地带”——HER2低表达患者，曾长期缺乏有效的靶向治疗选择。属于HER2阳性、适合HER2靶向药的患者只占所有乳腺癌患者的约20%。但被归为“HER2阴性”的患者中，超过60%有低度HER2表达。
3年前，DESTINY-Breast04试验结果为这一群体带来转机，显示靶向HER2的抗体偶联药物（ADC）德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan）能够在HER2低表达患者中提供生存获益。这一结果大大拓宽了HER2靶向药的适用人群。
近日，DESTINY-Breast04试验的长期生存分析结果在《自然-医学》（Nature Medicine）发表，进一步巩固了德曲妥珠单抗在HER2低表达乳腺癌中的治疗地位。
截图来源：Nature Medicine
DESTINY-Breast04是一项3期随机对照研究，共纳入557例HER2低表达（不限激素受体阳性[HR]状态）的不可切除或转移性乳腺癌患者，这些患者既往已针对转移性疾病接受过一线或两线化疗，患者按2:1随机分组，分别接受德曲妥珠单抗（373例）或医生选择的化疗（包括卡培他滨、艾日布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白紫杉醇，共184例）。
此次数据更新将中位随访时间延至32.0个月。17例患者（4.6%）仍在接受德曲妥珠单抗治疗，而化疗组患者均未继续接受研究治疗。两组停止治疗的主要原因均为疾病进展，分别有256例患者（69.0%）和132例患者（76.7%）出现疾病进展。
疗效数据显示，德曲妥珠单抗在整体人群中显著提升中位总生存期（OS）至22.9个月，优于化疗组的16.8个月，将死亡风险降低31%（HR 0.69，95%CI 0.55~0.86）。两组患者的24个月生存率分别为47.3%和32%。
▲整体治疗人群中，德曲妥珠单抗组和化疗组的生存曲线（图片来源：参考资料[1]）
在HR+亚组中，德曲妥珠单抗带来的获益幅度相似，两组中位OS分别为23.9个月和17.6个月，德曲妥珠单抗组死亡风险降低31%；24个月生存率分别为49.0%和35.1%。
在HR-亚组中，德曲妥珠单抗组的生存获益更突出，两组中位OS分别为17.1个月 vs 8.3个月，曲妥珠单抗组死亡风险降低42%，24个月生存率分别为32.6%和11.8%，曲妥珠单抗组的数值是化疗组的近乎3倍。
无进展生存期（PFS）方面，德曲妥珠单抗组为8.8个月，化疗组为4.2个月，德曲妥珠单抗组疾病进展或死亡风险降低64%。在HR+人群（9.6个月 vs 4.2个月，HR 0.37）和HR-人群中（6.3个月 vs 2.9个月，HR 0.29）也均显示出显著优势。
此外，无论雌激素受体（ER）表达水平如何（>10%或1%-10%），德曲妥珠单抗的OS和PFS均一致优于化疗，其中ER 1%-10%的患者获益幅度更突出。
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德曲妥珠单抗的整体安全性可控。德曲妥珠单抗组和化疗组的治疗中出现不良事件（TEAE）发生率相似，分别为99.5%和98.3%。德曲妥珠单抗组最常见的TEAE包括恶心（76.0%）、疲劳（55.0%）、呕吐（40.7%）和脱发（39.9%），特别值得关注的不良事件中，间质性肺病/肺炎（ILD）发生率维持在12.1%，绝大多数为1-2级，5级事件仅1.1%；左心室功能异常发生率为5.1%。
DESTINY-Breast04的长期数据验证了德曲妥珠单抗在HER2低表达乳腺癌中具有持续且具有临床意义的获益。后续研究如DESTINY-Breast06和DAISY正在进一步将德曲妥珠单抗的适用人群拓展至HER2超低表达的患者，表明ADC药物正在重新定义乳腺癌的分子分型与治疗边界。随着业界对新药研发的探索和治疗策略的更新，期待更多乳腺癌患者将有机会从这一精准治疗中获益。
参考资料
[1] Modi, S., Jacot, W., Iwata, H, et al., (2025). Trastuzumab deruxtecan in HER2-low metastatic breast cancer: long-term survival analysis of the randomized, phase 3 DESTINY-Breast04 trial. Nat Med, DOI: 10.1038/s41591-025-03981-4、