爆冷拿诺奖的调节性T细胞到底是啥？

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2025-10-07 08:50发布于浙江知识官 遗传学博士、新药研发从业者

问AI · 调节性T细胞诺奖为何被视为冷门？

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明

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2025年诺贝尔生理学与医学奖公布，授予发现了调节性T细胞的三位科学家。
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分别是美国科学家Mary Brunkow，Frederick Ramsdell和日本科学家坂口志文。
虽说三位科学家平分诺奖，但在发现调节性T细胞这一免疫学重大突破上，日本科学家坂口志文的贡献更为突出。
三人中，坂口志文不仅最早开始研究调节性T细胞，在很长一段时间里可能也是全世界极少数寻找、分离调节性T细胞的人。
存在调节性T细胞的哲学理念或许不难理解：免疫系统的功能是消灭外敌，最明显的是入侵的病原体，当然，肿瘤细胞这种来源于自身的叛徒也能算在内，可是，免疫系统也必须要有限制。
这种限制在功能上体现在两个方面，一是不要出现错误识别，例如自身免疫疾病，把自身的组织当作外敌大动干戈；二是即便是正确的识别，也要张弛有度，别砍起人来就没完，适时中止免疫攻击，才能避免自身组织遭受伤害。
如果看人体的主要免疫细胞，几乎都是只会“冲冲冲”的刀斧手。以T细胞为例，两大类T细胞，杀伤性T细胞，看名字就知道不太像能和平共处的样子，主要职责是直接杀伤需要被消灭的对象，比如被病毒感染的细胞，或是发生突变的癌细胞；辅助性T细胞，帮助激活杀伤性T细胞以及生产抗体的B细胞。
不是自己打架，就是鼓励别人打架，有没有一种免疫细胞起“劝架”作用，也就是抑制免疫反应的呢？
从70年代开始做研究起，坂口志文一直觉得有。一个很重要的证据是1969年一组日本科学家的一篇论文显示移除幼年小鼠的胸腺，小鼠会出现严重的自身免疫疾病。
胸腺是T细胞发育器官，上述现象最有可能的解释是有一类T细胞在正常情况下起到了抑制或者调节免疫反应的作用，阻止了自身免疫现象的出现。
但在坂口志文寻找这类抑制性T细胞的很长一段时间内，主流学术意见并不认可这类细胞的存在，也就是根本不信世界上有坂口志文想找的东西。
一方面是过去寻找这种抑制性免疫细胞的研究并不成功，另一方面，也是非常关键的一点，过去研究人员预期的抑制性免疫细胞是一种表达“抑制分子”的T细胞，这个抑制分子还应该在组织识别的关键基因，MHC的区域内。
但80年代对MHC基因的研究发现不存在所谓的“抑制分子”。这样一来，80年代末90年代初，主流免疫学界都不是不相信抑制性T细胞的存在，是根本不好意思再提“抑制性免疫细胞”这几个字。
坂口志文却坚信存在这种起抑制功能的T细胞。他应对学术界普遍的怀疑也很简单：你们不信有这种细胞，我把这种细胞分离出来给你们看不就完了。
80年代，坂口志文通过给去除胸腺的小鼠回输各种T细胞，发现有部分辅助T细胞（这类细胞表面表达有CD4蛋白的T细胞，也被称为CD4 T细胞）可以防止小鼠出现自身免疫。这让他确信抑制性T细胞就在CD4 T细胞里。
但没有更明确的鉴别出抑制性T细胞的标记，学术界难以相信已被否决多年的抑制性T细胞居然真实存在。
坂口志文的决定性突破来自1995年，是年，他发表的一篇论文揭示这种起到抑制性作用的T细胞，是细胞表面表达有大量CD25分子的CD4 T细胞。
CD25是促进T细胞扩增的关键细胞因子IL-2的受体的一部分。未被激活的CD4 T细胞很少表达CD25。
该发现第一次把抑制性T细胞从其它T细胞中区分出来。几年后，坂口志文将其命名为调节性T细胞，Treg。
但CD25作为调节性T细胞的标记存在很大问题——很多被激活的T细胞都会表达CD25。更何况，调节性T细胞是怎么出现的？这也未知。
在坂口志文还在苦苦寻找抑制性T细胞的1980年，地球另一边的英国，看到Genentech这些基于新兴生物研究的美国生物技术公司飞速发展，深感自己要错过风口，建立了一家名为Celltech的生物技术公司。
1999年，Celltech和另一家英国生物技术公司Chiroscience合并，一段时间内被称为Celltech Chiroscience。
就在Celltech Chiroscience的美国西雅图分部里，两位美国科学家Mary Brunkow与Frederick Ramsdell合作研究一种特殊的小鼠，scurfy小鼠，这种小鼠雄性会出现非常严重的自身免疫疾病。
Mary Brunkow与Frederick Ramsdell尝试寻找是什么基因突变导致了这种现象。
2001年，他们的合作成果公布，原来是编码一个转录因子FoxP3的基因发生了突变。而编码FoxP3的基因刚好在X染色体上，雄性小鼠只有一条X染色体，出现突变后就会表现出严重的自身免疫。雌性小鼠有两条X染色体，只有一条X染色体携带突变时不受影响。
同年，他们还确认了一种罕见的人类遗传病IPEX综合征也是FoxP3突变导致。
两年后，2003年，坂口志文确认FoxP3是调控调节性T细胞发育的关键因子。目前，FoxP3也是鉴别调节性T细胞的关键标记。
由于坂口志文、Mary Brunkow、Frederick Ramsdell等诸多科学家多年的研究，免疫学主流从不相信抑制性T细胞的存在，变成了相信调节性T细胞在无数人类疾病都有作用。
这可能有一定道理，当然，调节性T细胞是否在某个疾病中起决定性作用，增加或移除这类细胞能否起到治疗作用，仍需在具体疾病下分析研究。
不过，调节性T细胞的发现，已经帮助我们理解一些看似矛盾的现象，也启发了部分临床研究尝试。
比如，低剂量IL-2被一些研究人员用于减少移植后的排异。如果没有调节性T细胞，这很难理解：IL-2会导致T细胞扩增，T细胞就是导致排异的。可是，调节性T细胞的存在意味着低剂量IL-2可能优先扩增这类抑制性的T细胞，反而可以阻止排异。
又比如，一些癌症中，调节性T细胞的数量与更糟的预后相关，可能是它们起了免疫抑制作用。如今也有一些靶向清除调节性T细胞的药物正在癌症领域做临床试验。
颇有意思的是，第一个免疫检查位点药物是CTLA-4抗体，ipilimumab（伊匹木单抗）。至少在小鼠中，CTLA-4抗体的抗癌作用来自于清除了调节性T细胞。
三位诺奖得主中，Frederick Ramsdell在1999年联合创立了一家名为Sonoma的生物制药公司，正在开展Treg细胞治疗用于自身免疫疾病治疗。
总的来说，调节性T细胞的发现是过去30年免疫学的重大进展之一。可是作为一小类免疫细胞，且基于该发现尚未产生成功的医学应用，这个诺奖颇为冷门。
要说发现了某类免疫细胞，并且直接与人类理解、治疗疾病高度相关，那么几乎所有还没得诺奖的发现，都应该排在发现了T细胞的Jacques Miller和发现B细胞的Max Cooper之后。
2019年拉斯克奖就给了Max Cooper和Jacques Miller。如今两人都已90多岁，关键研究在60年代就已完成。许多被诺奖表彰的研究，如单克隆抗体等都能追溯到他们的先驱性发现。
也不知这两人或其中一人干了啥，能被诺奖委员会这么不惦记。



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参考资料

https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2025/press-release/

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6280708/

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/eji.200737593