聚焦4.5小时溶栓时间窗，rhPro-UK疗效比肩“金标准”

对于AIS患者，在症状发作后4.5小时内进行静脉溶栓（IVT）治疗是一线疗法，而重组组织型纤溶酶原激活剂（阿替普酶）是首选的溶栓药物^[2]。但阿替普酶的治疗时间窗较窄，且存在出血性并发症，极大限制了其临床应用。因此，目前迫切需要更安全且有效的溶栓药物治疗^[3]。

重组人尿激酶原（rhPro-UK）是一种新型溶栓药物，它能优先激活纤维蛋白表面的纤溶酶原，并诱导纤维蛋白选择性血栓溶解。与其他溶栓药物相比，rhPro-UK具有疗效更高、不良反应更少的优势。在急性心肌梗死（AMI）患者中，使用rhPro-UK进行溶栓治疗已显示出良好的疗效和安全性，并已获得国家药品监督管理局（NMPA）批准用于急性ST段抬高性心肌梗死（STEMI）治疗^[3]。

2023年7月25日，联合中国35家医疗机构开展的“急性缺血性卒中发作后4.5小时内应用rhPro-UK的疗效和安全性（PROST）试验”发表于JAMA Network Open，结果显示，在AIS发病后 4.5 小时内给予rhPro-UK，其疗效不劣于阿替普酶。与阿替普酶组相比，rhPro-UK组的症状性颅内出血发生率相似，但全身性出血病例更少^[2]。

为进一步验证这一结论，PROST-2研究针对rhPro-UK相较于阿替普酶的非劣效性进行了评估，其结果已发表于《柳叶刀》子刊（见图1）^[4]。

图1 PROST-2研究

PROST-2研究^[4]是一项在中国61家医院开展的3期、开放标签、非劣效性、随机对照试验，纳入1552例年龄超过18岁、患有AIS且不适合或拒绝接受血管内血栓切除术的患者。

在脑卒中发作后4.5小时内，将患者按1:1的比例随机分配：

●rhPro-UK组（n=775）：15mg静注（溶于10ml生理盐水），20mg在30min内静滴结束（溶于90ml生理盐水）。

●阿替普酶组（n=777）：0.9mg/kg（最大剂量90mg），10%在1min内静注，90%在60min内静滴。

主要有效性指标为发病90天改良Rankin量表（mRS）评分为0-1分的比例；主要安全性指标为36小时内症状性颅内出血。

rhPro-UK组中，775例患者中有558例（72.0%）在90天时达到mRS评分为0或1的主要终点，而阿替普酶组777例患者中有534例（68.7%）达到该终点（风险比1.04 [95% CI 0.98至1.10]；非劣效性检验p<0.0001）（见图2）。

图2 90天时mRS评分的分布

此外，亚组分析显示，对于美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分≥15分的患者，rhPro-UK显示出具有更好疗效的趋势（见图3）。

图3 rhPro-UK相比阿替普酶对主要疗效终点的影响

rhPro-UK组的36小时内症状性颅内出血（sICH）发生率低于阿替普酶组（0.3% vs 1.3%，风险差-1.0个百分点[95% CI -2.1至-0.1]；p=0.021）；7天时大出血的发生率同样较低（0.5% vs 2.1%；-1.5个百分点[-2.8至-0.4]；p=0.0072）（见图4）。rhPro-UK是目前唯一一款较阿替普酶证明降低出血风险的溶栓药。

图4 rhPro-UK和阿替普酶安全性终点对比图

综上所述，rhPro-UK在实现良好功能结局方面不劣于阿替普酶，在安全性终点指标上优于阿替普酶。这表明rhPro-UK可作为阿替普酶的一种替代药物，用于适合静脉溶栓治疗的AIS患者。

那么对于发病4.5h以上的AIS患者，rhPro-UK疗效如何？一项Ⅱa期临床试验首次证明了rhPro-UK静脉溶栓治疗对发病后4.5-6h的AIS患者的疗效与安全性^[3]。

一项随机、多中心、开放标签的Ⅱa期临床试验^[3]纳入中国发病4.5-6h内的AIS患者，1:1随机分配接受50mg（n=39）或35mg（n=39）的rhPro-UK静脉溶栓治疗。结果显示，50mg组和35mg组患者的3个月功能独立（mRS评分为0或1分）率分别为61.54%和69.23%。此外，与基线相比，两组患者在治疗后24h、7d、14d、30d及90d的NIHSS评分均显著下降，在7d内均未出现缺血性脑卒中复发。在安全性方面，没有患者发生sICH，50mg组有1例患者死亡。