编者按：非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已成为全球最常见的慢性肝病，而幽门螺杆菌（Hp）作为一种定植于胃黏膜的革兰氏阴性杆菌，其与消化系统及全身疾病的关联研究日益深入。近年来，Hp感染与NAFLD的关系成为消化病学领域的研究热点，二者是否存在因果关联、Hp如何影响NAFLD进展以及根除Hp是否能改善NAFLD结局等问题仍存在争议。近期，天津医科大学第二医院消化内科李熳教授围绕“Hp是否促进NAFLD进展”这一核心问题，系统梳理了二者的关联证据、潜在机制及临床意义，为临床实践与科研探索提供了重要参考。
概述：Hp与NAFLD的基本特征
Hp是一种主要定植于胃黏膜的微需氧细菌，其与慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌等胃肠道疾病的因果关系已被公认。然而，近年研究发现，Hp的影响并不局限于胃部：它可能通过全身炎症、代谢紊乱、肠道菌群交互作用等途径，参与非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、缺血性心脏病、银屑病、炎症性肠病甚至阿尔兹海默病等多种疾病的发生发展。这种“跨界”作用使其成为多系统疾病研究的热点。
NAFLD涵盖单纯性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝硬化甚至肝癌等阶段。从流行病学数据来看，全球NAFLD发病率呈现显著的地区差异：中东（31.8%）、南美（30.5%）、美国（27.4%）居前三位，亚洲（23.1%）和欧洲（13.5%）相对较低，但均处于20%-30%的高发区间。更值得关注的是，NAFLD患者中10%-20%会进展为NASH，而NASH患者在10年内进展为肝硬化的比例高达25%，严重威胁公共健康。
NAFLD的发病机制复杂，目前公认的“二次打击”假说认为：第一次“打击”是胰岛素抵抗导致肝细胞脂肪蓄积（单纯性脂肪肝）；第二次“打击”则由氧化应激、线粒体功能障碍、炎症因子释放、肠道菌群失调及内毒素血症等共同作用，导致肝细胞损伤、炎症和纤维化（进展为NASH）。但需注意的是，NAFLD的病因和临床特征具有高度异质性，其主导驱动因素尚未完全明确。
Hp与NAFLD的关联：证据与争议
Hp感染与NAFLD是否存在关联，目前研究结论尚未统一，既有支持二者相关的证据，也有相反结论，体现了疾病的复杂性。
01 支持关联的核心证据
多项临床研究和荟萃分析为Hp与NAFLD的关联提供了有力支持。
中国北方城市的一项回顾性研究纳入17971例受试者，其中43.4%为Hp感染者。结果显示，Hp感染与各等级NAFLD均显著相关：调整年龄、性别、基础疾病等因素后，NAFLD总体的校正OR值为1.664（95%CI：1.549-1.787），且随NAFLD严重程度增加，OR值逐渐升高——轻度NAFLD为1.607，中度为1.770，重度达2.120（均P＜0.001）。更重要的是，研究发现NAFLD患者中代谢综合征特征数量越多，Hp感染风险越高，提示二者可能通过代谢紊乱存在协同作用。
一项涵盖24项横断面研究和4项纵向研究的荟萃分析进一步证实了这一关联。该研究纳入231291例以亚洲人为主的中年人，横断面研究显示，Hp感染与代谢相关脂肪性肝病（MASLD，NAFLD的更新术语）的患病率轻度增加显著相关（合并OR=1.11，95%CI：1.05-1.18）；纵向研究平均随访5年发现，Hp感染使MASLD的发病率显著升高（合并HR=1.20，95%CI：1.08-1.33）。这提示Hp感染不仅与NAFLD的“存在”相关，还可能参与疾病的“发生”过程。
儿童群体的研究同样支持这一关联。一项病例对照研究对比100例NAFLD儿童与100例非NAFLD儿童，发现NAFLD患儿的Hp感染率（64%）显著高于对照组（25%，P＜0.001），且NAFLD儿童中Hp的毒力因子CagA和VacA阳性率（34%、10%）也远高于对照组（2%、0%）。多因素分析显示，Hp感染是儿童NAFLD的独立风险因素，与甘油三酯、腰围及胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）共同参与疾病发生。
另外，Hp的毒力分型可能影响其与NAFLD的关联强度。美国一项针对5404例成人的研究发现，Hp阳性者中NAFLD比例（33.5%）显著高于阴性者（26.1%，P＜0.001），但这种关联仅存在于cagA阴性Hp感染者中（校正OR=1.30，95%CI：1.01-1.67），cagA阳性Hp与NAFLD无显著关联。另一项纳入362例患者的研究则聚焦Hp毒力基因组合，发现携带cagA/vacAs1/m1基因型的Hp感染者，其肝酶（AST、ALT）、肝纤维化评分（FIB-4）及肝硬度（VCTE≥8kPa）显著升高，是显著/晚期肝纤维化的独立风险因素（校正OR=4.06，95%CI：1.22-14.49）。这提示Hp的毒力特征可能是影响NAFLD进展的关键变量。
Hp持续感染的影响也不容忽视。一项对1497例基线无脂肪肝的健康人群进行中位31.1个月的随访研究显示，Hp持续感染组（两次内镜活检均阳性）的MASLD发生率（17.4%）高于未感染组（15.6%）、新发感染组（15.3%）和已根除组（16.1%），提示活动性Hp感染可能是推动NAFLD发生的“持续驱动力”，而根除治疗或可降低疾病风险。
此外，在重度肥胖患者中，活动性Hp感染与NASH的组织学改变显著相关：Hp阳性者的脂肪变程度、气球样变、小叶炎症及纤维化分期均更严重，且Hp感染是NASH及重度NASH的独立危险因素（P＜0.05）。这一发现从病理机制层面支持Hp对NAFLD的直接影响。
02 Hp与NAFLD无关联的证据
并非所有研究都支持Hp与NAFLD的关联。一项针对中国71633例参与者的回顾性研究发现，Hp感染状态与NAFLD的患病率无独立关联，调整混杂因素后，Hp阳性者发生NAFLD的风险并未显著升高（P＞0.05）。研究者认为，这种差异可能与研究人群的代谢特征（如肥胖、糖尿病比例）、Hp检测方法（血清学vs.内镜活检）及地域环境因素有关，提示Hp与NAFLD的关联可能受复杂因素影响，需进一步分层分析。
根除Hp对NAFLD的影响：临床干预的潜在价值
若Hp确实参与NAFLD的发生发展，那么根除Hp理论上应能改善NAFLD结局。现有研究为这一假设提供了部分支持。
糖尿病人群的研究显示，Hp感染与NAFLD风险的关联更为密切。一项纳入41119例受试者的研究发现，在糖尿病人群中，Hp阳性者的NAFLD患病率（39%）显著高于阴性者（37.5%，P=0.019）；而在非糖尿病人群中，二者差异无统计学意义（P=0.204）。更重要的是，针对糖尿病人群的干预研究提示，根除Hp可降低NAFLD的发生率，且血糖控制与Hp根除联合干预的效果更显著。
随机对照试验进一步证实了根除Hp的潜在益处。一项纳入NAFLD合并Hp感染患者的随机对照研究显示，与对照组相比，接受Hp根除治疗的患者在6个月后，代谢指标（如BMI、HOMA-IR）显著改善，肝脂肪变程度（通过超声评分）也明显减轻（P＜0.05）。研究者认为，Hp根除可能通过降低炎症因子（如TNF-α、IL-6）水平，改善胰岛素抵抗和脂质代谢，从而缓解NAFLD。
Hp参与NAFLD的机制：多途径的交互作用
Hp影响NAFLD的机制尚未完全阐明，目前认为可能通过代谢紊乱、肠道菌群失调、肠-肝轴激活、炎症反应等多途径协同作用。
01 代谢异常
Hp感染可直接扰乱糖脂代谢。研究发现，Hp阳性者的总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）水平升高，高密度脂蛋白（HDL-C）降低；同时，空腹血糖、糖化血红蛋白（HbA1c）、血清胰岛素及HOMA-IR评分显著升高，提示胰岛素抵抗（IR）加重。
随访研究显示，Hp感染者在1年和2年时的NAFLD发生率分别为7%和13.5%，而未感染者为0；根除Hp后，代谢指标显著改善，NAFLD发生率下降14.2%。这表明，Hp可能通过诱发IR和糖脂代谢紊乱，为NAFLD的发生“铺路”。
02 肠道菌群失调
Hp感染可破坏肠道菌群平衡，诱发小肠细菌过度生长（SIBO）。一项横断面研究发现，Hp感染者的SIBO患病率（60.4%）显著高于未感染者（30.6%）。其机制可能与Hp导致胃酸分泌减少、胃泌素水平升高有关——前者增加肠道pH值，为细菌定植提供适宜环境；后者促进肠道黏膜分泌，为细菌繁殖提供底物。SIBO可进一步通过以下途径影响肝脏：一是过度分解食物产生过量短链脂肪酸（SCFAs）和支链氨基酸（BCAAs），导致肝脏脂肪合成增加；二是破坏肠道屏障完整性，使细菌脂多糖（LPS）等内毒素入血，通过门静脉系统到达肝脏，激活炎症反应。
03 炎症反应
Hp定植于胃黏膜后，可通过毒力因子（如CagA、VacA）激活核因子-κB（NF-κB）通路，诱导活性氧（ROS）产生，诱发局部炎症。研究发现，NAFLD患者的肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和干扰素-γ（IFN-γ）等促炎因子的mRNA表达水平显著高于健康人群（P＜0.05），而这些因子可通过血液循环到达肝脏，刺激肝星状细胞活化，促进脂肪变和纤维化。此外，Hp的外膜囊泡（OMVs）可携带毒力因子进入循环，直接作用于肝脏，抑制肝细胞自噬，加速肝损伤。
04 胃肠道激素紊乱
Hp感染可干扰肠-脑轴相关激素的稳态。研究发现，Hp感染者的胃饥饿素水平降低，瘦素水平升高——前者可促进食欲和能量摄入，后者则参与饱腹感调节，二者失衡可能导致肥胖和代谢紊乱。此外，Hp感染还可降低胰岛素样生长因子-1（IGF-1）水平，影响生长发育和糖代谢，间接促进NAFLD发生。在儿童群体中，Hp感染的矮小儿童往往伴随更低的生长素释放肽和IGF-1浓度，提示激素紊乱可能是Hp影响代谢的早期事件。
未来治疗方向：从机制到干预
尽管Hp与NAFLD的关联仍存争议，但现有证据提示，对于合并Hp感染的NAFLD患者，根除治疗可能是一项潜在的干预措施。未来研究需关注以下方向：
一是开展大样本、长期随访的前瞻性队列研究，明确Hp感染与NAFLD的因果关系，并分层分析不同人群（如肥胖、糖尿病、不同Hp基因型）的差异。二是深入探索分子机制，特别是Hp毒力因子与宿主基因的交互作用，寻找潜在治疗靶点。三是评估个体化干预方案的效果，如Hp根除联合生活方式干预（饮食、运动）对NAFLD的改善作用。
此外，中药在Hp合并NAFLD治疗中的潜力值得关注。一项生物信息学研究通过筛选Hp感染与NAFLD的共同差异表达基因（DEGs），发现8个关键基因（如炎症相关基因、代谢调控基因），为中药复方的精准配伍提供了理论依据，未来或可开发兼具根除Hp和改善NAFLD的多靶点药物。
总结与展望
Hp现症感染是NAFLD的独立危险因素。感染Hp后不仅显著增加NAFLD患病率，还会促进NAFLD进展为NASH。目前Hp影响NAFLD发生发展的机制尚不明确。对于合并NAFLD的Hp感染者应及时进行根除治疗，既降低胃癌的发生率，又可改善代谢功能障碍并缓解NAFLD。今后需要设计更好的前瞻性和机制研究来阐明Hp感染与NAFLD风险之间的可能联系。
李熳 教授
天津医科大学第二医院
天津医科大学第二医院消化内科副主任，主任医师，医学博士学位，硕士研究生导师，美国堪萨斯医学中心访问学者，中华医学会消化病学分会第12届心身疾病协作组成员，天津市医师协会消化医师分会常委，天津市预防医学会消化疾病预防干预分会副主任委员，天津市非酒精性脂肪肝肝病联盟副主任委员。
主持及参与省部级、市局级课题数项，参编及参译著作数部，目前是《中华老年医学杂志》《中国综合临床》《天津医科大学学报》编委及审稿专家，共发表国内外文章50余篇。