近年来，多重耐药革兰阴性菌（MDR-GNB）感染逐渐成为全球公共卫生的重大威胁1。感染MDR-GNB的危重症患者住院时间更长，死亡率更高。多黏菌素B对几乎所有MDR-GNB均有效，已逐渐成为治疗MDR-GNB感染的最后一道防线。但肾毒性是其最常见的不良反应，且不同患者间肾毒性发生率差异很大。此外，在危重症患者中，相关疾病因素可能会影响药物的体内药动学（PK）特性，从而导致药物暴露水平在个体间存在显著差异。针对危重症患者的MDR-GNB感染，多黏菌素B的具体给药方案仍需进一步研究优化。因此，基于PK/药效学（PD）优化危重症患者给药方案，对提高疗效和减少肾毒性发生至关重要。本研究基于多黏菌素 B 在重症患者中的群体药动学( PPK) 模型和最低抑菌浓度 (MIC)数据,采用蒙特卡洛模拟的方法评估其不同给药方案, 以提高 MDR-GNB 感染的重症患者抗菌治疗的有效性和安全性,为临床合理使用多黏菌素 B 提供理论依据。
多黏菌素B的PK参数收集：
在PubMed数据库中检索建库至2024年5月发表的危重症患者多黏菌素B的群体药动学（PPK）模型文献，通过文献筛选，纳入质量较高、PPK参数及公式明确、预测性、稳定性和可靠性较好的模型。最终选择的PPK模型相关PK参数：血浆清除率（CL）为（1.19±0.60）L/h；中央室分布容积为（11.8±9.53）L；外周室分布容积为（7.92±13.21）L2。
MIC分布和多黏菌素B的PK/PD靶标：
多黏菌素B对肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌的MIC分布见表13。多黏菌素B疗效的PK/PD靶标为血药浓度时间曲线下面积（AUC₀₋₂₄ₕ）/MIC>504。同时认为稳态时谷浓度（Cssmin）≥3.13mg/L与多黏菌素肾毒性发生风险增加相关5。
03蒙特卡洛模拟：
依据指南和前期的研究6-7，模拟不同体重（40-100kg）危重患者的5种不同给药方案，使用OracleCrystalBall软件（11.1.2.4版）对虚拟的5000例患者进行蒙特卡洛模拟，计算5种给药方案在第1日（给予1剂负荷剂量和1剂维持剂量）和第4日（2剂维持剂量）分别在MIC为0.5、1、2和4mg/L时的达标概率（PTA），选择PTA≥90%且肾毒性<50%的最小剂量作为最佳方案5。计算5种给药方案在3种病原菌中的累积反应分数（CFR），选择CFR≥90%为治疗该病原菌的最佳给药方案，≥80%为次优给药方案。PTA和CFR的计算公式:PTA= Probab(AUC0~24 / MIC≥target); CFR其中
是在特定MIC值中的目标到达概率；
为在群体菌株中各个MIC分布的百分数。
5种多黏菌素B给药方案的PTA：多黏菌素B的5种给药方案在不同MIC下在第1、4日的PTA达标情况见图1-2。由图1可见，增加负荷剂量可以明显提高患者在第1日的PTA达标率。
如图1所示，MIC≤0.5mg/L时，1.5mg/kg的负荷剂量和0.5mg/kg、每12h给药1次的维持剂量可使体重50~100kg患者的PTA达标；40~<50kg患者的维持剂量需要增至0.75mg/kg、每12h给药1次；MIC=1mg/L时，2mg/kg的负荷剂量和1.25mg/kg、每12h给药1次的维持剂量对体重40~<50kg患者是足够的；对于50~<70kg患者，建议维持剂量降至1mg/kg、每12h给药1次；70~<90kg患者建议使用1.5mg/kg的负荷剂量和0.75mg/kg、每12h给药1次的维持剂量；90~100kg患者建议维持剂量减小至0.5mg/kg、每12h给药1次；MIC=2mg/L时，2~2.5mg/kg的负荷剂量和1.25~1.5mg/kg、每12h给药1次的维持剂量可以使体重70~100kg患者的PTA达标，但同时其肾毒性的发生风险也较高（63.1%~89.0%，见表2），故暂无推荐的方案；MIC=4mg/L时，所有方案均无法达到90%PTA。
5种多黏菌素B给药方案在3种病原菌中的CFR：多黏菌素B的5种给药方案对3种病原菌的CFR达标情况见表3。
如表3所示，对于肺炎克雷伯菌和鲍曼不动杆菌感染，体重≥50kg的患者推荐1.5mg/kg的负荷剂量和0.5mg/kg、每12h给药1次的维持剂量；对于40~<50 kg 的患者,建议维持剂量增加至0.75mg/kg、每12h给药1次。对于铜绿假单胞菌感染,40~<50kg 患者建议 2.5mg/ kg 的负荷剂量和1.5mg / kg、每12h给药1 次的维持剂量;50~<70kg 患者需要 2mg/kg的负荷剂量和1~1.25mg/kg、每12h 给药1次的维持剂量。70~<90kg患者推荐1.5mg/kg的负荷剂量和 0.75mg/kg、每12h给药1次的维持剂量;90~100 kg 患者建议维持剂量降低至0.5mg/kg、每12h给药1次。
多黏菌素B在危重症患者中的给药方案应考虑患者特征及病原菌的类型和敏感性，必要时可进行治疗药物监测调整后续给药方案。基于已发表的PPK模型数据，针对不同体重、不同病原菌和不同MIC，本研究对多黏菌素B进行了最佳方案推荐，为临床精准用药提供理论依据。
负荷剂量可以使血药浓度更快达到稳态血药浓度4 。本研究结果显示,多黏菌素 B 给予负荷剂量可以使重症患者在第1日PTA 达标,故推荐在危重症患者中使用负荷剂量。本研究结果显示,MIC≤0.5mg/L时,1.5mg/kg负荷剂量和0. 5~0.75mg/kg、每12h给药1次维持剂量的方案可以在所有体重范围达标。MIC=1mg/L时,1.5mg/kg的负荷剂量和0.75mg/kg、每12h给药1次的维持剂量可保证体重≥70kg 的患者达标;<70kg患者推荐2mg/kg的负荷剂量和1~1.25 mg/kg、每12h给药1次的维持剂量。
对于 CFR,多黏菌素 B 对肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌的达标率都较高,展示出其在治疗MDR-GNB方面较好的应用潜力。治疗铜绿假单胞菌感染时,所需剂量高于肺炎克雷伯菌或鲍曼不动杆菌感染,这可能是因为肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌对多黏菌素B更敏感(MIC集中在0.5mg/ L),而铜绿假单胞菌的MIC多集中在1mg/L(表1), 对药物的敏感性较前2种细菌低,故综合而言,对于铜绿假单胞菌感染,多黏菌素B需要更高剂量才能达标。
目前,临床使用多黏菌素B时常基于固定剂量给药,虽然固定剂量的给药方案8相比于基于体重的给药方案在临床实 际应用时更为方便,但基于体重的给药方案考虑到了患者的个体差异,将体重作为影响患者PK参数的一个重要协变量,可以提高用药的精准性,提高治疗的有效性和安全性。
同时，本研究也存在一些局限性。在临床应用中，多黏菌素B通常需进行联合用药，本研究对单一疗法进行的模拟可能存在偏差和限制；多黏菌素B对某一地区病原菌的MIC可能无法外推到我国其他地区的MIC分布；本研究仅模拟了静脉给药，没有考虑到雾化等局部给药措施，后续应考虑其他给药方式的模拟。未来还需要更多的临床研究来验证本研究推荐的给药方案，实现MDR-GNB感染的危重患者基于PK/PD的精准用药。
参考文献：
[1] FERRI M,RANUCCIE, ROMAGNOLIP, et al. Antimicrobial resistance: a global emerging threat to public health systems[J] .Crit Rev Food Sci Nutr, 2017, 57(13) : 2857-2876.
[2]TANABE H, YOSHINO K, ANDO K, et al. Vonoprazan-based triple therapy is non-inferior to susceptibility-guided proton pump inhibitor-based triple therapy for Helicobacter pylori eradication[J].Ann Clin Microbiol Antimicrob, 2018, 17(1): 29.
[3]SUE S, KUWASHIMA H, IWATA Y, et al. The superiority of vonoprazan-based first-line triple therapy with clarithromycin: a prospective multi-center cohort study on Helicobacter pylori eradication[J]. Intern Med, 2017, 56(11): 1277-1285.
[4] TSUJI B T, POGUE J M, ZAVASCKI A P, et al. International consensus guidelines for the optimal use of the polymyxins: endorsed by the American College of Clinical Pharmacy (ACCP), European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases ( ESCMID), Infectious Diseases Society of America ( IDSA ), International Society for Anti-Infective Pharmacology ( ISAP ), Society of Critical Care Medicine ( SCCM ), and Society of Infectious Diseases Pharmacists (SIDP) [J]. Pharmacotherapy, 2019, 39(1): 10-39.
[5] TAMAKI H, MORITA M, NODA T, et al. Sa1190-Open-label randomized controlled trial of vonoprazan and esomeprazole in firstline triple therapy against Helicobacter pylori infection [J ].Gastroenterology, 2017, 152(5): s248.
[6] YAMADA S, KAWAKAMI T, NAKATSUGAWA Y, et al.Usefulness of vonoprazan, a potassium ion-competitive acid blocker,for primary eradication of Helicobacter pylori [J]. World JGastrointest Pharmacol Ther, 2016, 7(4): 550-555.
[7] XIE J, ROBERTS J A, LIPMAN J, et al. Pharmacokinetic / pharmacodynamic adequacy of polymyxin B against extensively drug
resistant gram-negative bacteria in critically ill, general ward and cystic fibrosis patient populations [J]. Int J Antimicrob Agents, 2020, 55(6): 105943.
[8] WANG P L, XING H, ZHANG F, et al. Population pharmacokinetics of polymyxin B in critically ill patients receiving continuous venovenous haemofiltration [J]. Int J Antimicrob Agents, 2022, 60(1): 106599.