乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤1。其中 HER2 低表达乳腺癌占浸润性乳腺癌的 45%～55%2。
面对 HER2 低表达乳腺癌，新型抗 HER2 靶向抗体药物偶联物（ADC）具有强大的活性，开辟了新的治疗方案，如在 Ⅲ 期 DESTINY-Breast04 研究中，与化疗相比，新型抗 HER2 抗体药物偶联物（ADC）德曲妥珠单抗（T-DXd）已被证明可改善预处理的 HER2 低表达乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）和总生存期。
从试验到临床诊疗， ADC 在晚期乳腺癌患者会扮演什么样的角色？中关村精准医学基金会和丁香园联合发起了「2025 年菁瑞乳腺肿瘤临床规范诊疗挑战营」活动。在复赛环节中，江南大学附属医院严一旦医生带来一例 HER2 低表达晚期乳腺癌病例分享。江南大学附属医院张颖教授对该病例诊疗过程进行点评。
图 1 严一旦医生在在复赛中汇报病例
病例基本信息
患者，女，51 岁
主诉：确诊左乳腺癌 4 年。
现病史：
2016 年 12 月，患者初无明显诱因下出现左侧乳房肿块胀痛，未予治疗，后胀痛未缓解；2017 年 3 月，患者于外院就诊，查体发现左侧乳房外上象限结节肿块 1 枚，大小约 1.5*1.0 cm，质中等，边界不清，轻触痛。
2017 年 3 月，患者在外院全麻下行左乳癌改良根治术。术后病理示：（左乳）浸润性导管癌 III 级，乳头及基底部未见癌浸润，脉管见癌栓，未见肯定的神经侵犯，左腋下淋巴结见癌转移（4/16），另送（腋窝淋巴结）未见癌转移（0/3）。免疫组化：ER（+）（90%，强），PR（+）（40%，强），HER2（0），Ki-67（+，80%），CD34（脉管+）。外院病理会诊：（左乳）浸润性导管癌 III 级，乳头及基底部未见癌浸润，脉管见癌栓，淋巴结（4/19）见癌转移。术后诊断：左乳腺癌术后 pT1N2M0 ⅢA 期（LumianlB，HER2 阴性型）。术后行表柔比星（E）和环磷酰胺（C）4 疗程，紫杉醇（P）12 疗程，末次化疗时间为 2017 年 8 月。2017 年 9 月起行术后辅助放疗，左侧胸壁及锁骨上下区 DT：2 Gy*25Fx。2017 年 9 月至 2021 年 9 月，予以戈舍瑞林 3.6 mg 皮下注射（ih）+托瑞米芬 60 mg qd。
婚育月经史： 已婚已育，已绝经
既往史、个人史、家族史无特殊
影像学检查：
肺部 CT：2021 年 8 月，患者肺部 CT 显示：右肺 (lm47、74) 见实性结节影，较大者位于右肺上叶 lm74，长径约 10 mm。右肺中叶 (lm124) 出现部分钙化结节，长径约 4 mm。纵隔、肺门未见肿大淋巴结影，考虑右肺上叶结节较前增大，考虑转移。
骨扫描：左侧胫骨中段局灶性成骨性代谢增高。
气管镜检查：镜下见声门佳，隆突锐利，右上叶、右中叶、左下叶、左下叶管腔畅，未见新生物，粘膜光整，荧光镜下未见异常色区，超声镜下见 4R 淋巴结肿大，约 15.4*18.0 mm，于 4R 组淋巴结行 EBUS-TBNA，获取组织送检。
病理学检查：
病理诊断：（4R）低分化癌。免疫组化：ALK-V(D5F3)（-），PD-L1（-），Her2（1+），TTF-1（-），NapsinA（-），CK7（+），CK5/6（-），P40（-），ER（90%+，强），PR（1%+，中等），GATA-3（+），E-cad（+），结合临床病史及免疫组化标记结果，可符合乳腺浸润性导管癌来源。
治疗经过
一线治疗
2021 年 9 月 ～2022 年 5 月，予以患者戈舍瑞林 3.6 mg ih + 来曲唑 2.5 mg qd 口服 + 阿贝西利 150 mg bid 口服。
疗效评估： PR（肺内病灶和肺门淋巴结），PFS 为 24 个月。
图 2 一线治疗前后病灶 CT 对比
二线治疗
患者于 2023 年 8 月出现胸闷不适，伴干咳。肺部平扫 CT：右肺上叶病灶，较前明显增大，转移可能；左下肺炎症；两肺微小结节及类结节，较前大致相仿。两肺少许索条影。脂肪肝。肝囊性灶。增强 CT 考虑肺内病灶较前进展。
患者接受戈舍瑞林 3.6 mg ih+氟维司群 500 mg im+依维莫司 5 mg qd 口服（约 3 个月后停依维莫司）。
疗效评估：SD，PFS 为 12 个月。
三线治疗（2024 年 9 月～2025 年 5 月）
2024 年 9 月，患者复查 CT：右肺上叶病灶，较前大致相仿。两肺微小结节及类结节，较前部分新增、增大，考虑 M 待排。患者左侧第 5 肋骨骨皮质扭曲。肝小囊肿；右肾 AML；副脾。
患者接受德曲妥珠单抗 5.4 mg/kg（q3w）治疗 11 个疗程。
疗效评估：PR，PFS 超 8 个月。
图 3 三线治疗前后病灶 CT 对比
图 4 患者病程总结
专家点评
专家简介
张颖 教授
江南大学附属医院 肿瘤内科 副主任医师、肿瘤内科教学秘书
江南大学附属医院 肿瘤内科 副主任医师、肿瘤内科教学秘书
江苏省社会办医疗协会甲乳专委会 委员
江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会胃肠肿瘤学组 委员
无锡市抗癌协会乳腺癌专委会 委员兼秘书
无锡市医学会肿瘤分会癌症康复学组 副组长
无锡市医学会肿瘤化疗与生物治疗分会肿瘤并发症与抗肿瘤不良反应学组 委员兼秘书
这是一例 HR+/HER2 低表达乳腺癌经过早期治愈性治疗后出现疾病进展，晚期一线治疗使用戈舍瑞林+来曲唑+阿贝西利，PFS 达到了 24 个月；二线戈舍瑞林+氟维司群+依维莫司，PFS 达 12 个月；三线使用德曲妥珠单抗 PFS 超过 8 个月。
CDK4/6 抑制剂（CDK4/6i）+ 内分泌治疗（ET）是 HR+/HER2- 晚期乳腺癌的标准一线治疗方案 3,4。本例患者一线治疗后进展，继续使用 CDK4/6 抑制剂是否能够获益仍不清楚。目前，多项研究应用 CDK4/6 抑制剂跨线治疗尚未取得一致性结论：
上述结果提示未来需要进一步研究，以精确筛选适合 CDK4/6 抑制剂跨线治疗的患者人群。
此外，国内可及的内分泌治疗联合靶向治疗方案还包括 HDAC 抑制剂西达苯胺、mTOR 抑制剂依维莫司，依维莫司在Ⅲ期 BOLERO-2 研究中 9，与依西美坦联合应用作为二线治疗显著改善了 HR+/ HER2- 晚期乳腺癌患者的中位 PFS（7.8 个月 vs 3.2 个月，HR = 0.45，P＜0.001）。本例患者二线治疗选择了戈舍瑞林+氟维司群+依维莫司，PFS 达 12 个月。
HER2 低表达乳腺癌占总体乳腺癌人群的 45%～55%，在激素受体阳性患者中比例更高 3,4。III 期 DESTINY-Breast06 研究证实了德曲妥珠单抗在未接受过化疗、内分泌治疗进展的 HR+/HER2 低表达或超低表达转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性。根据研究结果 10，在 866 例随机分组的患者中，713 例为 HER2 低表达患者，153 例为 HER2 超低表达患者。在 HER2 低表达患者中，德曲妥珠单抗组的中位 PFS 为 13.2 个月，化疗组为 8.1 个月。疾病进展或死亡风险降低 37%（HR = 0.62；95%CI，0.52 - 0.75；P < 0.001）；在 HER2 超低表达人群中，获益一致。OS 数据目前尚不成熟。
图 5 DB06 研究主要结果
基于研究数据，德曲妥珠单抗纳入《中国抗癌协会乳腺癌专业委员会（CBCS）& 中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组（CSOBO）乳腺癌诊治指南与规范精要本（2025 年版精要本）》3 和《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2025 版）》4：对于 CDK4/6 抑制剂经治 HER2 低表达晚期乳腺癌患者，推荐使用德曲妥珠单抗进行治疗。
表 1 《乳腺癌诊治指南与规范精要本（2025 年版精要本）》关于 HER2 低表达晚期乳腺癌
表 2 《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2025 版）》关于 HER2 低表达晚期乳腺癌
在治疗期间，患者出现了间质性肺炎，主要表现为胸闷、气喘，影像学呈间质性肺炎特征改变，考虑 CDK4/6 抑制剂的不良反应。给予患者 3 天甲泼尼龙冲击治疗，同时嘱咐患者停用 CDK4/6 抑制剂，间质性肺炎得到了改善。此后又发现患者肺部轻度间质性肺炎的改变，因此再次停用阿贝西利，给予患者 14 天波尼松 10 mg qd 的治疗，经过治疗后继续使用阿贝西利。二线治疗也出现了间质性肺炎症状，停用依维莫司，给予「甲泼尼龙 60 mg qd 3 天，40 mg qd 3 天」的治疗，后口服泼尼松片逐渐减量。冲击治疗后，患者间质性肺炎得到控制。
总之，这一病例展现了 CDK4/6 抑制剂经治的 HR+/HER2 低表达晚期乳腺癌患者的治疗过程。患者二线采用戈舍瑞林+氟维司群+依维莫司方案，PFS 可达 12 个月。患者三线治疗选择德曲妥珠单抗 PFS 超 8 个月。提示对于 HER2 低表达和 HER2 超低表达乳腺癌患者，德曲妥珠单抗可有效改善患者生存预后。该病例中不仅体现了临床医生根据病情变化和指南推荐调整治疗策略的专业性，也为同类患者后续治疗提供了参考。
严一旦 医生
◈ 江南大学附属医院 肿瘤内科 副主任医师
◈ 无锡市医学会肿瘤学专业分会靶向治疗学组委员
◈ 主要从事乳腺癌、肺癌、胃癌和结直肠癌的临床诊疗工作
◈ 以一作及通讯发表 SCI 论文 4 篇
✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考
内容策划：唐颖
项目审核：李淳
题图来源：丁香园设计
参考文献：