当一位疑似脑炎患者的脑脊液抗体检测阴性时，临床该如何避免漏诊？
近年来随着抗体检测技术的革新与实验室诊断能力的提升，发病率已与感染性脑炎不相上下。然而，该疾病的诊断依旧困难重重。一方面，部分医务人员对其认知不足；另一方面，临床症状极易与精神疾病混淆，造成误诊。值得注意的是，脑脊液或血清检测阴性并不能完全排除自身免疫性脑炎，往往需要重复检测，这不仅拉长了诊断周期，还可能延误患者的最佳治疗时机。
基于上述现状，一种全新的可视化生物标志物 ——“分裂 ADC 征”被应用于自免脑的诊断中。该征象具体表现为：大脑皮层呈现弥散受限（DWI 高信号、ADC 低信号），而其下方白质则表现为弥散增强（DWI 高信号或低信号、ADC 高信号）。根据相关文献，这一征象可作为脑炎诊断的重要依据，尤其在结合病变部位特征时，或能有效提示疾病的急性发作，辅助判断自身免疫性脑炎的患病可能。
“分裂 ADC 征”，在患者首次就诊的 MRI 检查中即可显现，因此可在急性期辅助指导临床及实验室检查方向。分裂 ADC 征可见于五种导致临床脑病的疾病，涵盖感染性、代谢性、兴奋性毒性及炎症性病因。当该征象呈多脑叶散在或多灶性分布，以扣带回前部受累为主，且不伴孤立颞岛叶（单纯疱疹性脑炎）或顶枕叶受累（PRES）时，更提示自身免疫性脑炎可能。此外，丘脑枕与海马同时受累时，更倾向于孤立性发作期病因。
分裂 ADC 征阳性的感染性脑炎均为单纯疱疹病毒所致，急性期早期可见的充血、血管周围套袖及血栓形成逐渐减轻，继而出现灌注增加及血管源性水肿，该水肿与 ADC 升高相关且主要累及白质。感染晚期（亚急性晚期及慢性期），皮层细胞毒性水肿逐渐转变为血管源性水肿，导致 ADC升高及分裂 ADC 征消失。这提示单纯疱疹性脑炎患者出现该征象的时间窗由疾病发作至 MRI 检查的间隔决定，而病毒载量、炎症反应、全身状况及年龄等因素均可能影响疾病表型是否表现为分裂 ADC 征阳性。
围发作期患者的分裂 ADC 征阳性机制与单纯疱疹性脑炎类似，但脑部弥散改变的病理机制仍存争议。皮层因能量需求高于深层白质而优先受累，白质则出现血管源性水肿，形成分裂 ADC 征。与病毒性脑炎相似，发作期分裂 ADC 征的阳性表现也存在时间窗：DWI 受限通常在 14 天或更晚逐渐缓解，而 T2W/FLAIR 高信号持续存在。相较于血管闭塞性缺血，发作期弥散受限程度较轻、发生率较低且具有可逆性。此外，发作即刻皮层下区域因氧提取增加及顺磁性信号主导，T2W/FLAIR 可呈低信号。由于 ADC 变化与能量供需、发作严重程度及持续时间的复杂关联，目前尚无法预测哪些患者会出现分裂 ADC 征。
可逆性后部脑病综合征（PRES）的皮层弥散受限机制与病毒性脑炎及发作期改变不同。该病以视觉障碍、头痛、呕吐及癫痫发作为特征，典型表现为血管源性水肿，优先累及顶枕叶，但也可波及额叶。PRES 的皮层弥散受限源于血管源性水肿压迫微循环引发的细胞毒性。尽管急性期存在细胞毒性水肿，但 PRES极少进展为脑梗死，与其可逆性特征一致。值得注意的是，PRES 中分裂 ADC 征可能因 ADC假正常化而被低估 —— 细胞毒性水肿与血管源性水肿在体素内平均后导致 ADC 信号相互抵消，而 ADC假正常化与 PRES 不良预后相关。此外，皮层下白质因强烈的“T2 穿透效应”，DWI 可呈低信号。
线粒体脑肌病（MELAS）的皮层弥散受限在病理机制上区别于病毒性脑炎、发作期改变及PRES。作为遗传性线粒体疾病，其卒中样发作不伴血管血栓闭塞，急性期皮层弥散受限不遵循血管分布区，可能源于线粒体能量持续衰竭导致的 Na+/K+-ATP 酶泵功能障碍及细胞毒性水肿。由于灰质能量需求更高，病灶主要累及灰质且通常不延伸至深层白质。随着高灌注及伴随的血管源性水肿进展，皮层条带区低 ADC 值逐渐升高，导致 ADC假正常化，早期 ADC 相对升高可用于鉴别 MELAS 病灶与真性缺血性病灶。
自身免疫性脑炎作为分裂 ADC 征的另一独特病因，可能综合了感染性、代谢性及血流动力学因素。传统观点认为自身免疫性脑炎不伴皮层弥散受限，尤其当颞叶受累时，弥散受限更支持单纯疱疹性脑炎或发作期改变。但越来越多病例报告显示，抗 NMDA 受体脑炎、抗 VGCC 脑炎、抗 LGI1 脑炎等自身免疫性疾病均可出现皮层弥散受限。尽管有研究描述受累区域存在高灌注，但并非所有类型的自身免疫性脑炎均表现为分裂 ADC 征。
从细胞层面看，自身免疫性脑炎中抗体的多样性导致其对靶抗原的作用各异：抗 VGKC 抗体结合钾通道并激活补体，引发神经元破坏；抗NMDAR 抗体则减少突触表面 NMDAR 数量，导致神经元功能异常而不伴补体激活或神经元退变。此外，不同抗体亚型突破血脑屏障（BBB）的机制差异进一步加剧了自身免疫性脑炎的表型异质性 ——VGKC 与NMDAR 抗体直接渗透 BBB，而 GAD 抗体则通过刺激细胞毒性 T 细胞浸润 BBB。
综上，分裂 ADC 征作为一种潜在的脑病影像生物标志物，其结合病变部位特征时可提示急性脑炎起病或自身免疫性病因。分裂 ADC 征可见于感染性、代谢性、兴奋性毒性及炎症性等五类脑病，当表现为多脑叶散在 / 多灶性分布、扣带回前部优先受累且不伴孤立颞岛叶或顶枕叶受累时，更提示自身免疫性脑炎可能。
▲自身免疫性脑炎中的 ADC 值分离征象
（a）FLAIR 序列显示左侧后扣带回皮质及皮质下白质信号改变（圆圈所示）；
（b）DWI 序列显示皮质区出现异常信号（箭头所示）；
（c）ADC 图可见皮质区 ADC 值降低（虚线箭头），而皮质下白质区 ADC 值升高（点状箭头）。
▲其他可呈现 ADC 值分离征象的脑炎病因
单纯疱疹病毒性脑炎：（a）FLAIR 序列显示双侧颞叶信号改变；（b）DWI 示皮质区弥散受限（箭头）；（c）ADC 值分离征象表现为皮质区 ADC 值降低（实线箭头）、皮质下白质 ADC 值升高（点状箭头）。
线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒及卒中样发作（MELAS）：（d）FLAIR 序列显示左侧额叶皮质及皮质下白质信号改变（圆圈）；（e）DWI 示皮质区弥散受限（箭头）；（f）ADC 值分离征象表现为皮质区 ADC 值降低（实线箭头）、皮质下白质 ADC 值升高（点状箭头）。
可逆性后部脑病综合征（PRES）：（g）FLAIR 序列显示双侧顶叶信号改变；（h）DWI 示皮质区弥散受限（箭头）；（i）ADC 值分离征象表现为皮质区 ADC 值降低（实线箭头）、皮质下白质 ADC 值升高（点状箭头）。
发作间期：ADC 值分离征象阳性，同时存在近期癫痫发作证据，包括（j）FLAIR 序列显示左侧丘脑枕及海马信号改变；（k）DWI 示丘脑枕（实线箭头）及海马（虚线箭头）弥散受限，对应（i）中 ADC 值降低。
南阳市中心医院神经内科病区副主任，副主任医师
擅长脑血管病、神经感染与免疫疾病的诊疗、神经影像、分析与治疗
参与编写《神经影像学》等著作5本，发表论文10余篇，SCI 4篇
中国研究型医院学会神经科学专业委员会委员
河南省医学会免疫学组委员
南阳市高血压分会副主任委员
首都医科大学附属北京天坛医院2023级神经病学研究生，师从王伊龙教授，研究方向为脑血管病
参考文献：
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