放射性皮炎（RID）是放射治疗中极为常见的不良反应，发生率高达95%，其严重程度从轻度红肿到溃疡坏死不等，甚至可能引发继发性感染，显著降低患者的生活质量和治疗依从性，影响临床疗效。目前，RID的治疗主要以缓解症状为主，无法有效预防或修复损伤，临床亟需更安全有效的治疗手段。
近日，发表在Life Sciences杂志（IF：5.2；Q1）的一项临床前研究表明，香雷糖足膏可通过调控kelch样ECH相关蛋白1（Keap1）/核因子E2相关因子2（Nrf2）信号通路，显著减轻RID中的氧化应激和炎症反应，并展现出良好的修复潜力1。为此，医脉通特别邀请江南大学附属医院黄建锋教授对该项研究进行深入解读，以期为RID的未来临床研究方向提供参考，推动相关治疗策略的进一步探索。
本研究采用急性RID小鼠模型，通过连续5天、每天6 Gy的分次放射，累积总剂量30 Gy，模拟放射治疗引起的皮肤损伤。实验设置香雷糖足膏组、到手香提取物（PA-F4，香雷糖足膏的活性成分之一）组、皮质类固醇乳膏（倍他米松）组、安慰剂乳膏组以及未治疗对照组。通过皮损严重程度评分、苏木精-伊红（HE）染色以及Masson三色染色，评估各组对皮肤损伤的改善效果；同时通过RNA测序和蛋白印迹分析，深入探究香雷糖足膏改善RID的潜在机制。结果表明：
香雷糖足膏、PA-F4及皮质类固醇乳膏均能显著降低皮损严重程度评分，其中香雷糖足膏组评分最低（图1）。通过HE和Masson三色染色可见，香雷糖足膏及其活性成分PA-F4可有效逆转辐射导致的表皮增厚与纤维化（图2），改善皮肤病理状态。
图1. 不同处理组小鼠皮损严重程度评分情况
*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001
图2. 香雷糖足膏和PA-F4显著减轻辐射引起的表皮增厚和纤维化
核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（NLRP3）炎症小体是一种重要的免疫调节蛋白复合体，与多种疾病的发病有关，在RID的预防和治疗方面已得到充分研究。免疫组化结果显示，香雷糖足膏和PA-F4可显著降低皮肤组织中NLRP3、白细胞介素-1β（IL-1β）以及γ-H2A组蛋白家族成员X（γ-H2AX）的表达水平（图3）。
***P<0.001
图3. 香雷糖足膏和PA-F4显著降低NLRP3、IL-1β以及γ-H2AX的表达
为进一步明确香雷糖足膏改善RID的机制，研究人员对小鼠皮肤组织进行了RNA测序分析。结果显示，香雷糖足膏治疗后，Keap1以及多种促炎细胞因子和趋化因子的表达水平显著下调，而与DNA损伤修复密切相关的关键调控因子，如EGFR、VIM和CTNNB1等的表达则显著上调（图4）。
***P<0.001
图4. 两组样本中的基因表达差异
蛋白印迹实验结果表明，香雷糖足膏和PA-F4能够显著激活p62-Keap1-Nrf2通路，促进Nrf2的核转位，并显著增加血红素加氧酶-1（HO-1）和NAD(P)H醌氧化还原酶1（NQO1）的表达水平。上述发现提示，香雷糖足膏和PA-F4通过激活p62-Keap1-Nrf2通路，有效抑制皮肤氧化应激反应，同时增强皮肤抗氧化能力，进而显著减轻了放射诱导的表皮损伤和炎症反应。
在人角质形成细胞（HaCaT）和人真皮成纤维细胞（HDF）模型中，香雷糖足膏和PA-F4处理可显著降低核因子κB（NF-κB）mRNA表达水平（均P<0.001），提高还原型谷胱甘肽（GSH）/氧化型谷胱甘肽（GSSG）比值，增强细胞抗氧化能力，减轻氧化损伤。此外，定量逆转录聚合酶链反应（qRT-PCR）实验结果显示，香雷糖足膏和PA-F4可影响参与Keap1/Nrf2通路调控的多种基因的表达（图5）。这表明不管是在小鼠模型还是人类细胞模型，Keap1/Nrf2通路均是香雷糖足膏和PA-F4发挥作用的关键靶点。
***P<0.001
图5. 香雷糖足膏和PA-F4影响参与Keap1/Nrf2通路调控的多种基因表达
RID是放射治疗中最常见的并发症之一，其发病机制复杂，涉及炎症反应、氧化应激和蛋白质损伤等多方面。炎症反应与氧化应激相互作用，对细胞造成损伤，细胞死亡后进一步加剧炎症和氧化应激反应，扰乱细胞周期，导致DNA损伤，形成恶性循环，并引发延迟反应，严重影响患者的生活质量。
近年来，研究发现Keap1/Nrf2通路在细胞防御氧化应激、炎症控制以及DNA修复中发挥关键作用。值得注意的是，电离辐射（IR）暴露可激活Nrf2，影响自由基介导的组织损伤应激反应，从而促进RID的发生与发展。因此，调控Keap1/Nrf2通路可能成为治疗RID的重要策略。
香雷糖足膏是全球首个获批用于治疗糖尿病足溃疡的1.1类天然药物2，其核心成分PA-F4具有良好的抗炎活性，另一核心成分积雪草总苷（S1）则可有效促进创面修复3。这种“抗炎-修复”的双重疗效，与RID的治疗需求高度契合。
研究团队通过严谨的实验设计证实，香雷糖足膏能够显著抑制Keap1表达，促进Nrf2核转位，进而上调HO-1、NQO1等抗氧化酶的表达，有效中和辐射诱导的ROS。与此同时，香雷糖足膏不仅能减轻急性期炎症反应，还能通过促进多种修复相关基因的表达，加速受损组织的再生过程。这种兼具抗炎和促修复的双重作用，使其在RID治疗中展现出独特优势。
从临床转化角度来看，本研究具有重要价值。目前临床上对RID的治疗仍以对症处理为主，缺乏针对发病机制的药物。香雷糖足膏作为一种天然来源的制剂，具有良好的耐受性，特别是其对Keap1-Nrf2通路的精准调控，不仅能够缓解RID症状，更能从发病机制上阻断疾病进展，体现了“治标更治本”的治疗理念。基于上述临床前数据，香雷糖足膏未来有望成为首个针对RID发病机制的创新外用制剂，为改善癌症患者生活质量带来新的希望。
黄建锋 教授
主任医师、博士、硕士生导师
江南大学附属医院北院放疗科副主任（主持工作）
江南大学附属医院肿瘤放疗科主任助理
江苏省医学会放射肿瘤治疗学青年专业委员会委员
江苏省中西医结合学会肿瘤放疗专业委员会委员
江苏省医师协会精准医疗委员会MDT学组委员
江苏省抗癌协会整合肿瘤学专业委员会委员
江苏省免疫学会转化医学专业委员会委员
无锡市医学会肿瘤学分会肿瘤放射治疗暨精准内科治疗学组副组长
无锡市医学会/抗癌协会/医师协会放射肿瘤治疗学专业委员会委员
无锡市抗癌协会理事
无锡市抗癌协会肺癌专委会委员
无锡市太湖人才计划中青年医疗卫生“双百”拔尖人才
无锡市科教强卫工程青年医学重点人才
美国迈阿密大学Sylvester综合癌症中心访问学者
参考文献
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