脑声小店基于深度科研洞察，专注为动物实验提供"简器械·精实验"解决方案。我们突破高精设备局限，开发手工定制化仪器及配件，通过科研巧思将基础工具转化为创新实验方案。产品涵盖行为学装置、操作辅助工具等，使实验室在保持操作简效的同时，实现精细化数据采集，助力科研人员以创造性思维发掘简易仪器的潜在科研价值。
生命的早期阶段是大脑发育的关键时期，这一阶段对不良经历具有高度敏感性。早期生活压力（ELS）被认为会在大脑中留下“伤痕”，并影响个体未来的精神健康轨迹。
基于此，2025年6月25日，美国麻省总医院Eric J. Nestler研究团队在Neuropsychopharmacology杂志发表了“Neurobiology of resilience to early life stress”揭示了早期生活压力韧性（抗压能力）的神经生物学。
面对ELS的儿童中仍有相当大的一部分能够发展出适应性的能力，使他们的生理和行为功能在整个生命周期中保持正常，这一过程被称为韧性。在人类和啮齿类动物模型中的研究表明，韧性是一种主动的过程，主要由独特的分子、细胞和神经环路层面的适应机制所介导。在这篇综述中，作者重点介绍了来自啮齿类动物研究的证据，探讨了ELS在行为、神经环路、细胞和分子水平上的影响，并讨论了从特定ELS范式中出现的韧性表型。为此，聚焦于断奶前和青春期阶段暴露于ELS的动物模型。接下来，探讨了影响ELS效应的一些关键因素，例如行为测量指标、环境条件以及性别差异，并将这些发现与人类研究的结果进行了比较。最后，认为在啮齿类动物研究中采用更新颖且更复杂的行为任务以部分捕捉在人类中观察到的韧性表型，并将其与特定的大脑环路直接联系起来。
图一 啮齿类动物与人类在出生后生命阶段的神经发育里程碑
与其他物种相比，人类具备展现复杂行为的独特优势，如认知灵活性、长期规划能力以及多种形式的社会交流，这使得人类能够不断适应变化的环境。然而，这种能力是以延长的神经发育期为代价的，包括扩展的神经发生、分裂后神经元成熟和髓鞘化阶段并在出生后的前二十年中，贯穿婴儿期、儿童期、青春期和成年早期逐步完成。在大鼠和小鼠等啮齿类动物中，这些发育过程与人类相似，但时间上压缩在出生后的前八周内。大脑漫长的发育过程包含多个敏感的可塑性窗口，其特征在于分子、代谢、形态和功能事件的精确协调。这些事件以年龄依赖的方式在不同脑区以不同速率发生，并受到遗传和环境因素的强烈调控。因此，大脑的持续精细化很可能会因早期生活压力暴露的具体时间不同，而塑造不同的行为和发展轨迹。在啮齿类动物中，出生时的发育状态与人类有所不同。例如，啮齿类动物在出生后的最初七天仍经历神经发生、细胞迁移和程序性细胞死亡等关键过程，而在人类中，这些过程大多在出生前就已经完成。通过比较宏观和微观神经解剖结构的研究发现，啮齿类动物出生后0至21天大致相当于人类的婴儿期（约12个月）和儿童期（约2至11岁）。啮齿类动物出生后的第一周对前脑结构（如前额叶皮层、海马和杏仁核）中神经元分层组织的完成至关重要。这一过程表现为树突棘形态从细长和未成熟的丝状伪足转变为粗短和蘑菇状的成熟形态，并伴随大脑皮层区域中GABA能传递的兴奋/抑制活性转换。在此期间，大脑还经历了一波非神经细胞（如星形胶质细胞和小胶质细胞）的增殖，并伴有这些细胞特异性转录标记的动态表达，同时少突胶质细胞也从胚胎型向出生后类型转变，从而促进髓鞘化的开始。此外，作为外周分子过滤器的血脑屏障也开始变得更加致密。下丘脑-垂体-肾上腺轴作为激活应激反应的关键系统，在出生至出生后第12天之间也经历成熟过程。在此期间，基础状态下几乎检测不到与应激相关的激素，如皮质酮、促肾上腺皮质激素和促肾上腺皮质激素释放激素，但在出生后第12天之后开始对急性应激产生反应。同时，下丘脑室旁核中应激相关基因的表达水平发生变化，并伴随着下丘脑小胶质细胞与CRH反应神经元之间相互作用的增强。青春期是介于性成熟与成年之间的过渡阶段，期间会发生重要的生理、激素和心理变化。此阶段的特点是个体逐渐获得复杂的认知和行为技能，包括风险行为、趋近-回避策略、抑制控制、对社会线索的敏感性以及社交重心从照料者向同龄人转移。在人类中，青春期大约发生在11至19岁之间，大致对应啮齿类动物出生后21至56天。根据特定的成熟转变，啮齿类动物的青春期又可分为早、中、晚三个阶段。早期通常从出生后第21天断奶开始，此时大脑已达到成人重量的约90%，并持续到约第32天；中期为第35至48天，标志着性成熟的开始；晚期则从第49天开始，此时啮齿类动物达到成年体重并完成大脑皮层的髓鞘化高峰。在神经环路层面，大脑经历了显著的成熟变化，包括髓鞘化、突触连接的精细调节和神经投射的重组。这些变化首先发生在皮层下边缘系统区域，如杏仁核和伏隔核，随后扩展到额叶和颞叶皮层，其中前额叶皮层成熟最晚。前额叶皮层在青春期早期到晚期之间经历显著的神经元结构重塑、突触修剪和髓鞘化，具体表现为：腹侧被盖区多巴胺轴突支配增加、该区域多巴胺受体表达和敏感性的改变、向杏仁核和伏隔核等目标区域的轴突投射变化，以及髓鞘化的最终完成，这些变化共同增强了对情绪和认知过程的控制能力。
脑声常谈建立了多个《动物模型构建与行为评估》交流群，群内分享各种经典和前沿的行为范式，共同交流解决动物实验中遇到的棘手问题，避坑少走弯路！有需要的老师可以扫码添加微信进入讨论群！
图二 ELS的不同啮齿类动物模型
ELS的啮齿类动物模型在理解其如何改变大脑发育并影响健康风险方面发挥了关键作用。目前最常见的模型包括母婴分离（MS）、限制垫料与筑巢材料（LBN），或母体护理方式的变化。尽管将动物模型与人类复杂的经历一一对应具有挑战性，但特定行为结果的差异可能反映了人类对ELS反应的多样性。因此，跨物种的大量研究对于识别由ELS引发的最稳定的神经生物学变化和精神健康轨迹至关重要。母婴分离是一种针对依赖性强的物种（如人类和啮齿类动物）的剥夺形式，该模型被用于研究HPA轴的发育。在该范式中，幼鼠每天被从母鼠身边移除数小时，并在之后重新团聚。研究表明，当幼鼠被转移到没有母鼠气味的新环境中时，其压力水平更高。MS通常从出生后第2天开始，持续两到三周，直到断奶。一些研究还结合了提前断奶作为额外的压力源。另一种变体是在出生后第9天进行为期24小时的母体剥夺，这一时间点被认为是一个敏感窗口，会影响焦虑、抑郁样行为以及奖赏系统功能。此外，MS不仅直接影响幼鼠，也可能因母鼠压力增加而表现出不良的育儿行为。如果在分离期间提供替代幼崽，可以减轻这种负面影响。另一种模型是允许幼鼠留在母鼠身边，但限制其垫料和筑巢材料。该方法通常实施于出生后第2至9天，实验中会减少垫料量，并在上方放置金属网，从而干扰母鼠的正常育儿行为。研究发现，这种做法会导致母鼠行为碎片化和不可预测，进而通过剥夺和不确定性两个压力维度影响幼鼠。LBN也会激活幼鼠的HPA轴，升高皮质酮水平，导致焦虑、抑郁和成瘾样行为及脑环路异常，但具体结果会因母鼠护理模式或物种需求的不同而有所差异。正如多种童年逆境（ACEs）会导致更差的人类结果一样，研究也在动物模型中组合使用多种早期压力源。例如，在出生后第10至20天经历MS和LBN的小鼠在基线状态下表现正常，但在成年后面对额外压力时表现出更高的敏感性。相比之下，在出生后第2至12天经历相同压力的小鼠则与对照组无明显差异。这种模型已被多个研究重复验证，提示其可用于探索潜在干预手段以在疾病发生前恢复正常的应激敏感性和韧性。研究还利用大鼠母体护理行为的自然差异，来探讨早期育儿环境对后代大脑发育和行为的影响。研究人员根据母鼠舔舐和梳理（LG）等触觉刺激频率，将其分为低、中、高护理组。早期研究发现，低LG与后代更强的应激反应和认知障碍相关。近期研究进一步聚焦于护理中的触觉成分，强调其对后代发展的重要影响。青春期暴露于不同压力源也被视为一种晚期形式的ELS。传统用于成年动物的慢性社交挫败压力（CSDS）或慢性可变压力（CVS）模型已应用于幼年小鼠。例如，在CSDS模型中，约出生后第28天的小鼠会反复遭受优势鼠的攻击，随后通过社交互动测试评估其行为反应。那些与优势鼠互动时间较长的小鼠被认为是具有韧性的，而互动较少的则被视为易感个体。在CVS模型中，小鼠每日接受不同且不可预测的压力刺激，如束缚、强迫游泳或尾部电击。这类模型通常从出生后第21天开始实施。韧性是一种主动过程，涉及保护机体免受压力有害影响的行为和分子适应机制。传统上，研究者常用快速行为测试，如强迫游泳测试、悬尾测试或糖水偏好测试来评估“抑郁样”或“焦虑样”表型。此外，高架十字迷宫、旷场测试和明暗箱测试也常用于测量焦虑样行为。这些测试的结果高度依赖动物当时的状态，可能受到测试环境因素的影响。
图三 压力韧性（抗压能力）的行为测量指标
由于韧性意味着主动的行为反应和高阶认知功能，而不仅仅是缺乏易感性，因此将“易感-韧性”分析扩展到更复杂、更高级的行为范式变得同样重要，尤其是那些更容易与人类情况对应的行为任务。自从慢性社交挫败压力（CSDS）小鼠模型被广泛使用以来，研究者可以根据动物在快速社交互动测试中的表现将其分为易感和韧性群体并进一步识别出一系列复杂行为以评估韧性是否能在不同情境中广泛适用。事实上，社交互动测试的表现已被证明与其他复杂行为任务密切相关，这些任务更能反映人类中观察到的核心韧性和认知特征。例如，研究中使用了操作箱和复杂迷宫等设备，编程实现自动分析，包括反转学习、社会目标操作反应、概率奖励任务、回避学习和社会目标位置偏好等。对某一动物归类为哪种表型，可能取决于压力处理的强度和持续时间、所观察的行为终点以及评估时的发育阶段。在这种背景下，迫切需要更复杂的行为范式来理解啮齿类动物对早期生活压力从适应良好到适应不良的整个反应谱系，并将其与特定的大脑环路直接联系起来。一些研究显示，在不同测试中结果并不一致，表明驱动韧性的个体差异难以明确识别。例如，有研究发现经历母婴分离或青春期CSDS的动物在糖水偏好方面与对照组相似，但在需要动机或决策的基于努力的任务中表现出对糖水奖励的敏感性改变。这种差异体现在对低回报与高回报选项的选择倾向或获取奖励所需付出的努力程度上，进一步说明对奖赏敏感性的多方面评估需要更自然、更复杂的测量方式。作者的研究发现，成年期暴露于CSDS的小鼠在社交互动与反转学习或复杂决策之间存在显著相关性。然而，最近的研究也表明，对青春期CSDS的韧性表现可能无法预测成年期的认知变化，且这种影响可能存在性别差异。例如，经历青春期CSDS的雌性小鼠比雄性更具韧性，但在成年后，这些看似“韧性”的雌性个体反而表现出抑制控制能力的下降；而雄性小鼠无论青春期时是否表现为韧性，在成年后都出现了抑制控制障碍。虽然尚不清楚在青春期被归为韧性的小鼠是否在成年后仍保持这一状态但这些研究突出了进行纵向研究的重要性，以便追踪ELS后行为变化的持续性，并结合更复杂的行为评估手段识别快速测试无法检测到的细微变化。因此，需要更精确的方法来区分适应性应对机制与潜在的脆弱性特征。
图四 压力韧性与早期生活压力易感性的脑环路机制
深入理解在ELS下，个体从易感到韧性的脑机制及其发展轨迹，为通过可塑性敏感窗口实施干预策略或开发增强韧性相关脑环路的治疗方法提供了可能。在寻找这些机制的过程中，研究者重点关注了大脑的奖赏系统，该系统包括腹侧被盖区（VTA）投射到伏隔核（NAc）以及多个前脑结构（如前额叶皮层、杏仁核和海马）的神经网络，这些区域对ELS的影响高度敏感。
总结
当前压力神经科学研究的一个主要目标是全面整合不同分析层面的研究发现，从分子适应到行为结果。尽管关于大脑对ELS适应机制的研究大多集中在易感性方面，但深入探索介导韧性发展轨迹的机制已成为迫切需求。对这些机制的更深入了解将为开发新的治疗和诊断干预手段并最终改变应对当前社会心理健康危机的方式。
https://www.nature.com/articles/s41386-025-02158-4