化疗是治疗癌症的“三驾马车”之一。
化疗药物利用癌细胞的缺陷特性，例如DNA修复机制受损等，杀死癌细胞。不过，化疗药物在杀伤癌细胞的同时，也会对健康细胞产生毒副作用。
由于很多化疗药物在获批临床使用时，并没有相应的治疗选择生物标志物来指导用药；因此，患者可能在没有明确获益保证的情况下，承受化疗带来的毒副作用。
显然，如果能将传统“一刀切”的化疗方案，升级成个性化精准化疗方案，不仅能造福无数癌症患者，还能减少无效治疗，降低医疗成本。
近日，由西班牙国家癌症研究中心Geoff Macintyre和英国剑桥大学Anna M. Piskorz领衔的研究团队，在著名期刊Nature Genetics上发表一篇重磅研究成果[1]。
他们发现染色体不稳定性（CIN）特征或许可以作为常用化疗药物的生物标志物，用于区分哪些患者对铂类、紫杉类和蒽环类化疗药物耐药。更重要的是，他们还基于真实世界队列的回顾性模拟随机对照研究，检验了染色体不稳定性特征的预测能力，初步证实了这个生物标志物的临床价值。
Macintyre团队的这项研究成果，可以追溯到2022年。
那一年6月，Macintyre团队以封面论文的形式，在《自然》杂志上发表了一篇重要研究论文[2]。
这篇论文之所以重要，是因为它为看似杂乱无章的染色体不稳定性特征，搭建了一个框架。最终从33种癌症类型的7880个肿瘤样本中，捋出了染色体不稳定性的17种拷贝数特征（CX1-CX17），而且它们有识别对铂类化疗药物耐药患者的潜力[2]。
这一次，他们希望扩展之前的研究成果，希望能开发出一种能预测多种化疗药物耐药性的生物标志物。他们还是先从铂类化疗药物入手，将没有染色体不稳定性（CIN）的肿瘤归类为耐药瘤；如果有CIN的话，在CX2＞CX3的情况下，耐药；反之，则对铂类药物敏感。他们还使用一个食管癌队列，验证了上述分类的有效性。
随后，Macintyre团队又基于2022年的研究结果，利用IHR特征CX5构建了紫杉类耐药性生物标志物。与铂类生物标志物类似，没有CIN的样本被认为对紫杉类具有耐药性；对于有CIN的样本，他们基于287个细胞系对紫杉醇的反应，确定CX5的最佳阈值为0，CX5＜0则耐药，反之敏感。
至于蒽环类药物敏感性的生物标志物，他们选择了CX8、CX9和CX13这三个CIN特征。与前两个药物不同，没有CIN的样本被认为对蒽环类药物敏感。对于存在CIN的肿瘤，CX8≤0.01和CX9≤0.009和CX13≤0.009，敏感；而CX8＞0.01或CX9＞0.009或CX13＞0.009，则耐药。
在构建完上述三类化疗药物标志物之后，他们先在高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）中检测了它们的可靠性。之所以选择HGSOC，是因为上述三类化疗药物都是HGSOC的常规治疗药物。
具体来看，预测为铂类耐药的患者在接受铂类治疗后，疾病进展风险显著增加134%（HR=2.340，P=0.0183）；预测为紫杉类耐药的患者在接受紫杉类一线治疗后，疾病进展风险显著增加556.7%（HR=6.567，P=0.013）；预测为蒽环类药物耐药的患者在接受一线蒽环类药物治疗后，疾病进展风险增加1900%（HR=20.020，P=0.010）。
从上面的数据来看，染色体不稳定性特征确实有指导精准化疗的潜力。为了进一步证实上述实验结果，Macintyre团队又基于泛癌真实世界回顾性队列，模拟了3期随机对照试验，以评估染色体不稳定性特征的预测价值。
先来看评估铂类药物耐药性生物标志物的表现。他们使用了352名原发性HGSOC患者的临床数据，发现与预测为敏感的患者相比，预测为铂类耐药的患者治疗失败的风险增加45.9%（HR=1.459，P =0.0049）。
接着是紫杉类药物耐药性生物标志物的评估。这一次他们在三种不同的癌症中做了测试，分别是复发性卵巢癌、转移性乳腺癌和转移性前列腺癌。具体来看，在被预测为耐药的复发性卵巢癌患者中，接受紫杉烷类治疗的患者比接受标准治疗（SoC）的患者治疗失败风险升高643.5%（HR=7.435，P=0.0003）；在被预测为耐药的转移性前列腺癌患者中，紫杉类治疗组的治疗失败风险比SoC组升高446%（HR=5.462，P=0.0003）；在被预测为耐药的转移性乳腺癌患者中，紫杉类治疗组的治疗失败风险比SoC组高297%（HR=3.976，P =0.024）。
最后是蒽环类药物耐药性生物标志物的评估。测试的癌种有复发性卵巢癌、肉瘤和转移性乳腺癌。对于预测耐药的复发性卵巢癌患者，与SoC治疗相比，使用蒽环类药物为基础的治疗导致治疗失败风险增加88%（HR=1.881，P=0.040）；与预测敏感的肉瘤患者相比，预测耐药的患者在接受蒽环类药物治疗时表现出治疗失败的风险增加259%（HR=3.591，P=0.023）；在转移性乳腺癌患者群体中，与SoC相比，预测为耐药的患者治疗失败的风险增加268%（HR=3.685，P=0.0002）。
不难看出，上述三种标志物均表现出强大的预测能力。
在研究的最后，Macintyre团队评估了检测的可行性。他们发现，通过肿瘤组织靶向捕获基因面板测序和血浆低深度全基因组测序（sWGS）获取这些生物标记物都是可行的，而且二者的一致性达93%。
总的来说，这项研究展示了CIN特征生物标志物，在预测肿瘤对多种化疗药物耐药性方面的潜力。
这种方法的独特之处在于，它能够通过一次基因组检测来预测肿瘤对多种化疗药物的耐药性，包括临床上常用的铂类、紫杉类和蒽环类化疗药物。更重要的是，研究人员还利用真实世界数据回顾性地模拟了三期随机对照临床试验，验证了这些生物标志物的性能；而且还初步证实临床上的一些常用检测手段，也支持此类标志物的获取。
不难看出，如果上述CIN特征生物标志物的价值进一步被证实，有望将“一刀切”的传统化疗升级为量身定制的精准化疗。
参考文献：
[1].Thompson JS, Madrid L, Hernando B, et al. Predicting resistance to chemotherapy using chromosomal instability signatures. Nat Genet. Published online June 23, 2025. doi:10.1038/s41588-025-02233-y
[2].Drews RM, Hernando B, Tarabichi M, et al. A pan-cancer compendium of chromosomal instability. Nature. 2022;606(7916):976-983. doi:10.1038/s41586-022-04789-9
本文作者丨BioTalker