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2025年6月24日，美国密歇根州立大学心理学系Alexander W. Johnson在Neuropsychopharmacology发表：The mesolimbic reward pathway is necessary for disruptions in cocaine-seeking behavior following mediated devaluation，揭示了中脑边缘奖励通路对于在中介性去价值化后出现的可卡因寻求行为紊乱十分必要。
作者开发了一种通过中介性去价值化来干扰可卡因寻求行为的方法。雄性大鼠接受可卡因自身给药训练，其中按压主动杠杆会导致可卡因注射并伴随一个声音-灯光的条件刺激（CS）。随后，在中介性去价值化阶段，大鼠在另一个不同的环境中非偶然地接受与可卡因相关的条件刺激（CS）呈现，引发了与可卡因相关记忆的提取。大鼠腹腔注射氯化锂（LiCl）从而将可卡因奖赏记忆与胃部不适感联系起来。结果表明，与那些在中介性去价值化期间仅接受CS-生理盐水或单独LiCl处理的大鼠相比，这种处理显著降低了它们在消退训练中对可卡因的寻求行为。进一步的线索诱发和可卡因诱发的复燃测试显示，这种操作并未真正降低CS本身的价值，也没有削弱可卡因的强化作用。特异性地抑制从中脑腹侧被盖区（VTA）投射到伏隔核（NAc）的神经环路，当在中介性去价值化阶段抑制VTA→NAc通路时，可卡因寻求行为减少不再出现。总体而言，完整的中脑边缘信号通路对于中介性去价值化后可卡因寻求行为的干扰是必需的。
图一 利用双病毒交叉策略抑制中脑边缘奖赏环路
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通过全细胞膜片钳记录，在表达 hM4Di 的神经元中观察了CNO处理对动作电位发放的影响。在给予不同强度的去极化电流刺激时，CNO 明显减少了动作电位的数量，说明 hM4Di 的激活有效抑制了这些神经元的兴奋性。无论是总的 AP 数量，还是相对于基线的增幅百分比，在 CNO 处理后都显著下降。这表明 CNO 对神经元反应的影响并不是单一水平的抑制，而是随着刺激强度变化而呈现出差异化的调控模式。总体来看，通过 hM4Di 激活可以有效地、剂量依赖地抑制VTA→NAc 神经通路的兴奋性。
图二 可卡因自身给药训练、中介性去价值化和消退
所有大鼠在自身给药训练中表现出相似的学习曲线，在自身给药训练过程中，主动杠杆反应逐渐增加，反映出从第3次训练开始主动反应显著高于前两次。在训练的最后三次中，反应趋于稳定，组间差异不显著。此外，在训练过程中，非主动杠杆反应在各组中均呈下降趋势，且在训练初期的第1、第2次中明显高于后续训练。最后，可卡因注射次数在整个训练过程中逐渐增加，并在最后三次训练中保持稳定，不同病毒组或贬损条件之间没有显著差异。在完成可卡因自身给药训练后，mCherry和hM4Di处理的大鼠在接受中介性去价值化之前都接受了CNO注射。大鼠被放置在一个新的环境中并接受与可卡因相关的CS。其中大约一半的大鼠在刺激后立即注射了0.6M的LiCl以诱导中介性去价值化；另一半则接受0.9%生理盐水注射。在中介性去价值化后的第一天，大鼠被重新放回原来与可卡因配对的环境中。在第一次消退训练中，不同病毒处理和去价值化条件下的行为模式出现了显著差异。接受LiCl处理的大鼠在40、60和80分钟时的主动杠杆反应显著低于接受生理盐水的大鼠，表明中介性去价值化成功降低了可卡因寻求行为。相比之下，在hM4Di组大鼠中，即那些VTA→NAc神经环路被化学遗传学方法抑制的大鼠中，中介性去价值化未能引起主动杠杆反应的显著下降。进一步比较不同病毒处理组的行为发现：对于接受生理盐水的大鼠，无论是mCherry还是hM4Di组，主动杠杆反应没有显著差异，这表明单纯抑制VTA→NAc环路本身并不影响可卡因寻求行为。总体而言，这些研究结果表明：通过中介性去价值化可以显著减少可卡因寻求行为，而这一行为改变的发生依赖于中介性去价值化发生时中脑边缘奖励通路的完整性。
无论它们之后接受哪种中介性去价值化处理，所有大鼠在自身给药训练中都表现出相似的学习过程。只有在主动杠杆反应和可卡因注射次数上存在显著的训练阶段效应，而在非主动杠杆反应上没有显著效应或交互作用。在中介性去价值化处理后，只有接受了条件刺激与 LiCl 配对处理的大鼠，在第一次消退训练中表现出主动杠杆反应的减少，而仅接受 LiCl 处理的大鼠则没有这种减少。在消退训练过程中，主动杠杆反应在第20分钟时有下降趋势，在第40分钟时下降达到明显。而非主动杠杆反应在不同处理条件下没有显著差异。这些结果表明，在初始消退训练期间，只有将条件刺激与 LiCl 进行配对处理才能有效干扰主动杠杆反应，说明这种配对是中介性去价值化能够影响行为的必要条件。
总体而言，作者的研究结果表明一种利用关联学习方法来干扰可卡因寻求行为的新途径。研究还表明，在中脑边缘环路中存在分子机制，能够控制个体在长期自身给药后对可卡因寻求动机的价值评估，可能通过将原本奖赏性的记忆进行编码并重塑为厌恶性记忆来实现。因此，这些发现为未来开发针对可卡因使用障碍（CUD）及其他物质使用障碍的行为干预和药物治疗方法提供了重要的理论基础和应用潜力。
https://doi.org/10.1038/s41386-025-02119-x