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发作间期癫痫样放电（IEDs）在癫痫网络中出现，并干扰认知功能。目前尚不清楚，针对IED引起的异常功能是否能改善癫痫的预后，因为大多数治疗方法主要针对癫痫发作本身。
基于此，2025年6月23日，美国哥伦比亚大学神经病学系Jennifer N. Gelinas研究团队在nature neuroscience杂志发表了“Closed-loop electrical stimulation prevents focal epilepsy progression and long-term memory impairment”揭示了闭环电刺激可防止局灶性癫痫的发展和长期记忆障碍。
作者在一种渐进性局灶性癫痫的点燃模型中发现，IEDs会引起病理性振荡耦合，这种现象与突触连接的皮层区域中长时间、超同步的神经元簇发活动相关，并扩大了能够产生IEDs的大脑区域范围。在患有难治性局灶性癫痫的人类受试者中，也发现了IED介导的振荡耦合与不同脑区之间IED时间组织之间的类似关系。当在海马出现IED时，采用时空靶向的闭环电刺激可以触发干预从而消除异常的皮层活动模式，阻止癫痫网络的扩散并改善啮齿动物的长期空间记忆缺陷。这些研究结果表明，通过刺激来调控癫痫网络、使发作间期动态恢复正常，可能是治疗癫痫及其共患病的一种有效策略。
图一 局灶性癫痫进展与一个独立的发作间期癫痫活动焦点的形成相关
为了研究在持续进展性癫痫活动存在的情况下，海马与皮层网络相互作用是如何改变的，作者在自由活动的大鼠中使用了海马点燃模型并同时记录来自海马和一个关键的突触连接皮层区域：内侧前额叶皮层的体内电生理数据。经过10至15天的点燃过程后，大鼠通常会进展到Racine第4阶段。在非快速眼动睡眠期间，但不在其他行为状态（如快速眼动睡眠和清醒状态）中，观察到在整个点燃过程中，海马与内侧前额叶皮层之间的相干性发生了变化。在早期点燃阶段（第5至10天），相干性相对于基线有所增强，而在进一步进展的点燃阶段（晚期点燃，第15至20天）相干性则下降。对内侧前额叶皮层波形和频谱特性的详细分析表明，在晚期点燃阶段开始出现自发的、不依赖于海马的、符合IED标准的波形。为了验证这一可能性，作者分别在海马和内侧前额叶皮层中检测IED。海马IED的发生率在早期迅速上升，而总的和独立的内侧前额叶IED则延迟出现，直到点燃后期才加速发生。独立的内侧前额叶IED的发生也缺乏任何较长潜伏期的海马与内侧前额叶IED之间相互作用的证据。通过对内侧前额叶IED发生时间触发平均的海马频谱图分析，发现海马局部场电位中出现了一个宽带高功率瞬态信号，这与早期点燃阶段精确同步发生的海马IED一致，而在晚期点燃阶段该信号强度下降。同样，将分别检测到的海马和内侧前额叶IED进行互相关分析显示，只有在100毫秒以内才有显著的共现峰值。在晚期点燃阶段，尽管IED共现减少，但没有出现额外的显著相关峰。这些结果表明，海马癫痫活动的进展可靠地导致了内侧前额叶IED的出现。这些内侧前额叶IED最终不再依赖于海马IED，提示内侧前额叶已经成为一个独立的发作间期癫痫活动焦点。将此方案应用于未接受点燃处理的正常大鼠时，最初在内侧前额叶皮层中引发了一个小的单突触潜伏期反应，以及明显的节律耦合纺锤波振荡。长期每日施用该刺激方案后，检测到了类似于在点燃大鼠中观察到的内侧前额叶IED，而且这些IED并不伴随海马IED的发生。因此，海马IED的持续发生足以病理性的调节内侧前额叶皮层，使其具备产生独立IED的能力。这些结果提示，这与难治性局灶性癫痫患者的发作间期网络有关，这些患者常常表现出多个发作间期癫痫样焦点和IED-纺锤波耦合。位于癫痫发作起始区以外的IED焦点与起始区IED的时间关系各不相同，共现比例在0%至64%之间。因此，在难治性人类局灶性癫痫中，独立的IED焦点是常见的现象。
图二 病理性海马-皮层动力学与独立的IED焦点相关联
作者将点燃早期（第5至10天）与晚期（第15至20天）进行比较，在前者阶段中，内侧前额叶IED较少且独立性弱，而在后者阶段中，内侧前额叶IED频繁且显著。尽管IED与纺锤波之间的协调关系仍然显著，但在点燃后期其强度有所下降。同样地，在整个点燃过程中，内侧前额叶慢震荡与传入的海马IED之间的耦合也逐渐减弱。作者进一步探讨了这种变化是否与海马IED的幅度有关。结果显示，海马IED的幅度从点燃早期到晚期逐步增加，表明海马IED的强度并未导致上述海马-皮层相互作用的变化。此外，内侧前额叶IED的幅度也随着点燃过程上升，其中独立发生的内侧前额叶IED与依赖于海马的IED在幅度上相似。这些结果提示，可能存在一种内侧前额叶的可塑性过程，尽管也不能排除突触前的海马可塑性参与其中。海马IED会在毫秒级潜伏期内引起内侧前额叶神经元簇发活动的显著增强，但这种反应在点燃后期明显减弱，这种减弱主要表现为锥体细胞簇发活动的减少，同时，海马IED引发的锥体细胞和中间神经元的时序精确性也下降。理论上，局部、独立发生的内侧前额叶IED可能由于放电后超极化现象，短暂地（约200毫秒）降低内侧前额叶神经元对来自海马IED输入的响应能力。在整个点燃过程中，内侧前额叶的锥体细胞和中间神经元在独立发生的内侧前额叶IED期间放电频率增加。此外，还发现大鼠个体之间内侧前额叶振荡和神经簇发对海马IED的响应程度，与独立内侧前额叶IED的发生率之间存在显著负相关。这些特征还可以区分癫痫网络产生局灶性癫痫发作与双侧强直阵挛发作的能力。综上所述，随着海马癫痫的发展，内侧前额叶会自适应地调整其活动模式：下调由癫痫灶触发的输出，同时增强局部的发作间期癫痫活动。针对每个临床IED焦点，量化了该脑区与癫痫发作起始区IED在时间上耦合的纺锤波出现的程度，以及该区域中独立于癫痫发作起始区的IED发生频率。作者发现这两个指标之间存在强烈的负相关关系。这些结果表明，当IED焦点相对于癫痫发作起始区变得更加独立时，其振荡耦合的响应性也随之下降。
图三 CL IEDHC触发的mPFC刺激可防止病理性皮层反应
作者设计了一种闭环电刺激方案旨在防止内侧前额叶皮层对海马IED产生的超同步网络反应。在大鼠体内植入了检测电极，覆盖海马CA1各层并植入能够对内侧前额叶皮层各层进行双极电刺激的刺激电极。此外，在内侧前额叶皮层还放置了记录电极用于监测刺激后的反应。这些电极连接到一个基于嵌入式系统的响应装置上，该装置可实时检测海马IED并触发相应的内侧前额叶皮层刺激。所使用的海马IED检测方法具有与传统离线检测方法相当的灵敏度和特异性。由海马IED触发的闭环内侧前额叶刺激引发了一个短暂的时间窗口（小于1秒），在此期间生理频率范围内的振荡波形显著减少，随后恢复到刺激前的活动模式。这种闭环刺激显著抑制了纺锤波振荡，表现为纺锤波频段功率下降，以及IED与纺锤波之间的交叉相关性减弱，与未接受刺激的大鼠相比差异显著。进一步研究了该闭环刺激方案对内侧前额叶神经元簇发活动的影响。结果显示，相比于未受刺激的海马IED后“UP”状态，高斯刺激显著降低了后续的群体神经元放电活动。这一变化主要由锥体细胞的活动减少所介导。综上所述，由海马IED触发的闭环高斯刺激可以通过降低群体神经元的放电活动，有效消除IED与纺锤波之间的耦合。
总结
精细调节且高度调控的海马–皮层通信对于多种认知过程至关重要。作者的研究结果强调，在发作间期的海马–皮层动态活动是可以被调节的目标，通过干预这些动态有望改善与癫痫相关的记忆功能障碍。慢性发作间期癫痫样活动模式可以引发可塑性变化，最终导致对海马输入信号的下调，而这种变化是以增加内侧前额叶局部的超同步活动为代价的。通过抑制病理性内侧前额叶反应来重新平衡海马–皮层相互作用，可能阻止这种异常可塑性并维持记忆巩固所需的正常内侧前额叶活动模式。因此，针对IED网络效应的时空靶向干预，有可能改变癫痫的发展进程，并改善局灶性癫痫患者的认知共患病。
https://doi.org/10.1038/s41593-025-01988-1