编者按：近年来，随着对2型糖尿病（T2DM）和肥胖症病理生理机制的深入研究，新型治疗药物的研发不断取得突破。HRS9531作为恒瑞医药自主研发的GLP-1/GIP双受体激动剂，凭借其在血糖控制和体重管理方面的显著潜力，成为该领域备受瞩目的创新药物。目前，同类药物中，除1款已上市产品外，其研发进度位于全球第2。
在第85届美国糖尿病协会年会（ADA 2025）上，以口头报告形式披露了由山东第一医科大学附属省立医院赵家军教授牵头开展的一项HRS9531注射液在T2DM受试者中的Ⅱ期临床研究，结果揭示HRS9531注射液具有明显且持续改善血糖、减重，同时还有肝脏、肾脏和心血管保护作用，且安全性良好[1]。本文详细介绍该研究的设计方法、结果及其在T2DM治疗中的潜在应用前景。
背景和目的
HRS9531是一种新型的GLP-1和GIP双受体激动剂，旨在用于T2DM和肥胖症的治疗。Ⅰ期研究显示HRS9531的半衰期约7~8天，支持每周一次给药。在一项Ⅰb期研究中，给药4周后，HRS9531在T2DM受试者中显示出初步的血糖控制和减重效果，并且耐受性良好。基于这些初步结果，此次ADA年会上公布的研究旨在进一步评估HRS9531在T2DM受试者中治疗32周的有效性和安全性。
研究设计
该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床研究，纳入18~65岁、糖化血红蛋白（HbA1c）为7.5%~10.5%、体重指数（BMI）为22~40 kg/m2、通过生活方式干预或二甲双胍稳定治疗后血糖控制不佳的T2DM受试者。这些受试者被随机分配接受每周一次皮下注射HRS9531（1、2、3和4.5 mg）或安慰剂治疗。
研究包括20周的核心治疗期和12周的延伸治疗期。主要终点是第20周时HbA1c较基线的变化。在延伸治疗期间，HRS9531各组的剂量保持不变，而安慰剂组则增加HRS9531注射液 1 mg每周一次给药（安慰剂-HRS9531 1 mg/w组）。主要终点结果已经在2024年欧洲糖尿病研究协会年会（EASD）公布[2]，本次报告主要聚焦延伸期治疗32周后的有效性和安全性。
研究结果
1.基线特征
研究共入组中国37家医院的199例成人T2DM受试者。其中，186例接受了延伸期治疗，180例完成了延伸期治疗，181例完成了整个研究。
受试者的平均年龄为47.3岁，女性占32.7%，平均HbA1c为8.5%，平均体重为79.5 kg，平均BMI为28.5 kg/m²，51.3%的受试者筛选时使用二甲双胍治疗。
2.降糖、减重双改善
在第20周时，HRS9531 1、2、3和4.5 mg组的HbA1c较基线变化分别为-2.15%、-2.55%、-2.67%、-2.47%，而安慰剂组为-0.30%（P值均<0.0001）（图1）。这一结果表明，HRS9531在血糖控制方面具有明显的疗效，且随着剂量的增加，疗效可能更为显著。
图1. 主要终点：第20周时HbA1c自基线的变化
第32周时，HRS9531各剂量组降低HbA1c的效果基本保持不变（图2），而安慰剂组加用HRS9531 1.0 mg治疗12周后HbA1c降低1.51%。这表明HRS9531的降糖疗效在长期治疗中平稳维持。
图2. HbA1c随时间变化均值趋势图
治疗32周期间，HRS9531各剂量组体重和腰围持续下降，HRS9531 4.5 mg组降幅可达8.9%（6.9 kg）和6.7 cm，且没有达到平台（图3）。结果提示，HRS9531在体重管理方面也具有明显的潜力，且其减重效果随着时间的推移而增强。
图3.体重随时间较基线的变化百分比、腰围随时间较基线的变化均值趋势图
此外，HRS9531 4.5 mg组中超过90%的受试者达到了HbA1c<7.0%的目标，74.3%的受试者达到了复合终点（HbA1c<7.0%且体重减轻≥5%）。
3.其他多重代谢获益
治疗32周后，HRS9531各剂量组中最高降低谷丙转氨酶（ALT）31.8%、谷草转氨酶（AST）23.5%（图4）。HRS9531各剂量组对尿白蛋白/肌酐比值（UACR）的降低作用呈现剂量依赖性。治疗32周后，HRS9531 4.5 mg组UACR降幅可达61.8%（图5）。
图4. 32周时ALT较基线的变化百分比
图5. UACR随时间较基线的变化百分比均值趋势图
此外，HRS9531各剂量组中最高降低甘油三酯（TG）25.7%、收缩压/舒张压9.5/4.9 mmHg（图6）。这些结果表明，HRS9531对T2DM患者的肝脏、肾脏和心血管等具有一定保护作用，可能对非酒精性脂肪性肝病、慢性肾脏病和心血管疾病等人群具有潜在的治疗价值。
图6. 32周时甘油三酯较基线的变化百分比
4.安全性和耐受性良好
在HRS9531治疗期间，大多数治疗期间不良事件（TEAEs）为轻度或中度。最常见的TEAEs为腹泻、食欲减退和恶心。未报告任何具有临床意义（<3 mmol/L）或严重的低血糖事件。整体安全性特征与其他GLP-1RA类药物相似。
研究结论
HRS9531在32周治疗期间显示出明显且持续的血糖控制和体重减轻作用，同时改善了肝脏、肾脏指标和心血管疾病风险因素，安全性和耐受性良好。
HRS9531是一种新型的GLP-1/GIP双受体激动剂，旨在用于T2DM和肥胖症的治疗。此次ADA年会上公布的Ⅱ期临床研究显示，HRS9531在血糖控制、体重减轻以及多器官保护方面均表现出明显的疗效和良好的安全性。研究中，每周一次皮下注射HRS9531（1、2、3和4.5 mg）治疗20周时，HbA1c自基线的最大降幅达2.67%，继续治疗12周后，降糖效果持续稳定。同时，在整个治疗期间，HRS9531明显减轻体重（最高达8.9%），并改善了腰围、肝功能指标（ALT和AST）、UACR以及心血管风险因素（如甘油三酯和血压）。此外，HRS9531的总体安全性和耐受性良好。这些研究结果表明，HRS9531在综合管理T2DM方面具有巨大的潜力，有望为患者提供一种更全面、更有效的治疗选择。
此外，在此次年会上还有3项HRS9531相关研究公布，其中两项是在超重或肥胖受试者中评估HRS9531注射液的有效性和安全性，旨在为肥胖症治疗提供更多选择；另一项是在健康人群中评估口服HRS9531片剂的药效/药代学特征及安全性、耐受性，未来有望为患者提供更便利的降糖、减重方案，从而进一步提高治疗依从。
参考资料
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