2025 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于 5 月 30 日至 6 月 3 日在美国芝加哥隆重召开。作为全球肿瘤学领域规模最大、最具影响力的学术盛会之一，本届大会聚焦多项突破性临床研究进展。其中，术后辅助放化疗联合纳武利尤单抗（Nivolumab）在高危头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）患者临床治疗中的应用成为焦点议题。目前，SCCHN 全球发病率持续攀升，大部分 SCCHN 患者初诊即为局部晚期（III-IV 期），主要治疗手段包括手术、放疗和化疗在内的多模式治疗方法。然而，即使经过强化治疗，晚期 SCCHN 患者在根治性治疗后仍有高达 50% 的局部或远处复发风险[1]。研究表明，局部晚期 SCCHN（LA-SCCHN）、颈部淋巴结转移和耐药是晚期 SCCHN 患者治疗失败，最终走向死亡的主要原因[2-3]。
会议期间，瑞士洛桑大学医院的 Jean Bourhis 教授重磅发布了「术后放化疗联合纳武利尤单抗可显著降低局部晚期高危头颈鳞癌复发风险」的临床研究结果[4]。该研究表明，与标准同步放化疗（CRT）相比，「纳武利尤单抗联合 CRT」，为患者带来显著的无病生存期（DFS）获益（3年 DFS率：63.1% vs. 52.5%，HR=0.76，p=0.034）且该获益在不同PD-L1 表达水平亚组人群中均具有临床意义。在安全性方面，尽管联合治疗组中 4 级不良事件发生率略有增加，但整体可控。总的来说，这一突破性进展有望成为高风险头颈癌术后辅助治疗的新标准。
值此契机，丁香园肿瘤时间特别邀请 Jean Bourhis 教授深度解读该研究主要设计与关键发现，并结合临床实践探讨「纳武利尤单抗联合 CRT」方案在 LA-SCCHN 术后高风险患者治疗中的应用前景和潜力。本文中，笔者系统梳理了研究核心数据与专家观点内容，以期为肿瘤临床工作者提供前沿诊疗参考。
术后序贯免疫疗法，重塑头颈癌辅助治疗临床格局
SCCHN 是头颈部肿瘤中最常见的类型，占比超过 90%[5-6]，构成全球癌症负担的重要部分。由于其早期症状通常不明显，超过 50% 的 SCCHN 患者在确诊时已经处于局部晚期[6-7]，即使采用手术、放化疗和免疫治疗等综合治疗手段，患者的局部复发风险仍然相对较高，且预后通常较差，临床亟需更多有效的治疗策略。目前，CRT 是 LA-SCCHN 的标准治疗方案。然而 LA-SCCHN 患者局部复发和远处转移风险较高，且多项研究显示 CRT 治疗未能显著改善患者的总生存期（OS），5 年 OS 率仅为 50%[8]。此外，挽救性切除后的辅助放化疗常伴随更高的治疗相关不良反应，因此，亟需新的治疗方案来降低 LA-SCCHN 术后患者的复发风险，从而提高 OS 率或达到降阶治疗的目标。基于以上背景，NIVOPOSTOP 临床试验旨在评估「纳武利尤单抗联合 CRT」方案对比单纯标准放化疗在 LA-SCCHN 患者中的疗效与安全性。当提及本研究的设计初衷时，Jean Bourhis 教授提到了以下几点：
一是优化免疫治疗时机：研究选择在术后立即使用纳武利尤单抗治疗，而非在肿瘤负荷较高时进行。这主要基于既往的观察结果——肿瘤体积较大或原位病灶存在时，免疫治疗疗效往往不佳。研究选择在术后肿瘤负荷极低时介入，旨在最大化免疫治疗的疗效。二是在降低高危人群复发风险方面，该研究希望通过在术后早期加入免疫治疗，减少肿瘤复发，以期改善患者的 DFS。
此外，研究设计还考虑了免疫微环境的预处理作用。手术后患者体内几乎没有可见病灶，残留肿瘤负荷极小，此时接受免疫治疗可有效避免高肿瘤负荷对免疫反应的抑制。纳武利尤单抗可通过阻断 PD-1 通路，解除 T 细胞的抑制状态，从而增强抗肿瘤免疫反应。
本次开展的 NIVOPOSTOP 试验是一项国际随机、开放标签的 Ⅲ 期临床研究。与既往研究相比，NIVOPOSTOP 研究的巧妙之处在于：
精准的入组标准：该研究主要纳入年龄 < 75岁、体能状态评分为 0 或 1 分、既往接受根治性手术切除治疗且具有高复发风险特征（如存在淋巴结外侵犯和/或肿瘤边缘阳性、≥ 4 个淋巴结受累、多发性神经周围侵犯等）的局部晚期头颈部鳞状细胞癌患者（肿瘤原发部位为口腔、口咽、下咽或喉部）。该标准能够精准地筛选出适宜接受强化辅助治疗以降低复发风险的患者群体，使研究结果更具针对性和临床指导意义。
合理的治疗分组：研究采用随机分组设计，以 1:1 的比例将患者随机分配至两个治疗组。其中，A 组患者接受标准治疗方案，即顺铂 100 mg/m2（每 3 周一次，共 3 个周期）联合总剂量 66 Gy 的放疗；B 组则接受纳武利尤单抗序贯联合治疗，初始接受纳武利尤单抗单药 240 mg 治疗后，接受标准放化疗 + 纳武利尤单抗360 mg（每 3 周一次，共 3 周期）联合 CRT 同步治疗，后续接受纳武利尤单抗 480 mg（每 4 周一次，共 6 周期）单药维持治疗。这种序贯联合的治疗方式，在保证放化疗对局部肿瘤的控制作用的同时，通过纳武利尤单抗的免疫调节作用进一步激活了机体的免疫系统，增强对肿瘤细胞的杀伤能力，此外也避免了多种药物同时使用带来的潜在严重不良反应叠加问题。
明确的研究终点：该研究的主要终点是 DFS，能直接反映治疗方案在降低肿瘤复发风险方面的效果；而关键次要终点包括 OS 以及安全性，可从整体上评估治疗方案的临床价值和患者耐受性，这一研究终点设计有利于研究者全面、客观地评价联合治疗的疗效和安全性。
图1：研究设计
纳武利尤单抗加入「战局」，SCCHN 患者复发显著降低，3 年 DFS 率超 60%
截至 2024 年 4 月 30 日数据截止时，该研究共对 666 名患者进行了意向治疗分析，中位随访时间为 30.3 个月。研究结果显示，在所有 PD-L1 表达水平亚组人群中，纳武利尤单抗联合放化疗组相较单纯 CAT 组的 3 年 DFS 获益显著改善（HR=0.76，95%CI：0.60-0.98；P=0.034）。具体而言，纳武利尤单抗联合放化疗组的 3 年 DFS 率为 63.1%（95%CI：57.0%-68.7%），而单纯 CRT 组则为52.5%（95%CI：46.2%-58.4%）。
图2. 主要终点 DFS 率结果
目前，关键次要终点 OS 数据尚不成熟，分析将在达到预设的死亡事件数（目前 158 例，需 283 例）后进行，预计在 2026 年或 2027 年适时公布。从目前的初步数据来看，与单纯 CRT 组相比，纳武利尤单抗联合放化疗组可改善患者的 OS 率，但仍然需要更长的时间随访来进一步确认。
图3. 次要终点 OS 率的初步结果
安全性方面，在治疗结束后 100 天内，尽管「纳武利尤单抗联合CRT」组 4 级不良事件发生率高于 CRT 组（13.1% vs. 5.6%），但整体可控。两组中最常见的 4 级不良事件均为中性粒细胞减少症和淋巴细胞减少症。除此之外，两组患者治疗相关死亡的发生率相当（纳武利尤单抗联合 CRT 组 0.6% vs. CRT 组 0.7%）。
图4. 安全性研究结果
NIVOPOSTOP 研究中，DFS 是评价辅助治疗疗效的关键指标，研究结果证实「纳武利尤单抗联合CRT」治疗策略显著改善了高危 LA-SCCHN 患者的 DFS，提示该方案给患者带来了更长的无复发时间及生存获益。与此同时，OS 的积极趋势也进一步增强了该方案的临床意义。总体而言，该研究不仅证明了在术后早期加入纳武利尤单抗治疗的可行性，并且明确了该方案能为患者带来额外的临床获益。
此外，安全性也是决定辅助治疗能否被广泛应用的关键因素。NIVOPOSTOP 临床试验研究结果表明，「纳武利尤单抗联合CRT」序贯疗法在提升疗效的同时并未显著增加患者的治疗负担，进一步支持了该方案的临床应用的前景。Jean Bourhis 教授指出：在疗效显著提升而新增毒性可控的情况下，「纳武利尤单抗联合CRT」序贯治疗的整体风险-获益比是积极的，为该方案在临床实践中的应用提供了积极的循证医学证据。
生物标志物能否帮助精准识别术后免疫辅助治疗的「黄金人群」？
在 NIVOPOSTOP 研究中，深入探索生物标志物对理解治疗方案疗效机制、优化患者选择至关重要。PD-L1、肿瘤突变负荷（TMB）和免疫浸润特征是当前 3 个关键的研究方向。
在 PD-L1 表达方面，尽管 PD-L1 是转移性头颈鳞癌已知的预测因子，但其在辅助治疗背景下的预测价值尚不明确。高 PD-L1 表达可能意味着肿瘤更依赖 PD-1/PD-L1 通路来逃避免疫监视，理论上对抑制剂更敏感。未来研究将进一步分析术后标本的 PD-L1 表达情况，以期区分出获益人群。
在 TMB 方面，高 TMB 通常意味着肿瘤会产生更多新抗原，从而激发更强的 T 细胞反应。理论上，高 TMB 患者可能对免疫治疗反应更佳。未来分析将肿瘤组织的 TMB 水平，探索其与复发风险降低之间的潜在关联。
在免疫浸润特征方面，通过免疫组化（IHC）或高通量测序技术分析肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的类型、密度和功能状态（如 CD8+ T 细胞、Treg 细胞比例等），可以更全面地描绘 TME。TME 中活跃抗肿瘤免疫细胞富集，可能预示对纳武利尤单抗应答更好。
然而，当前的生物标志物研究仍有其局限性，包括肿瘤异质性、治疗场景差异、技术挑战以及预测准确性的不确定性等等。未来需要开展更多基于大规模前瞻性临床数据的验证及发展更复杂的多参数模型（结合多个标志物、影像学特征、甚至液体活检信息），才能更准确地识别可从术后辅助放化疗联合纳武利尤单抗中明显获益的高危 LA-SCCHN 患者。Jean Bourhis 教授指出：「就现有数据而言，术后辅助放化疗联合纳武利尤单抗在各亚组间疗效并无显著差异」。目前阶段，生物标志物更多是作为一种探索性分析工具，其临床指导意义尚待进一步明确。
「免疫再挑战」，SCCHN 复发后纳武利尤单抗还能再次使用吗？
NIVOPOSTOP 研究显示术后辅助放化疗联合纳武利尤单抗治疗在降低 LA-SCCHN 患者复发风险方面展现出来令人鼓舞的疗效。但遗憾的是，部分患者在辅助治疗显著获益后，仍不可避免存在潜在复发风险。评估此类患者复发后纳武利尤单抗「再挑战」的可行性以及设计有效的联合治疗策略，是 SCCHN 临床实践中面临的重要挑战，也是未来研究需要探索的重点方向。
「再挑战」的理论基础：患者在辅助治疗阶段已暴露于纳武利尤单抗，理论上可能已启动或增强了针对肿瘤抗原的免疫记忆反应。复发时，再次使用纳武利尤单抗或可重新激活免疫应答，达到一定的治疗效果。若患者在辅助治疗期间耐受良好，且复发前的 DFS 较长，这可能间接提示患者对纳武利尤单抗具有一定的敏感性，增加了纳武利尤单抗「再挑战」的潜在可行性。
但「再挑战」也面临着一定的临床考验：从术后辅助治疗到晚期复发阶段，肿瘤的生物学行为和 TME 可能发生显著变化。复发肿瘤可能表现出更强的侵袭性及免疫抑制性（如 PD-L1 表达下调、免疫细胞浸润减少等），导致患者对纳武利尤单抗耐药。因此，临床医生在考虑对复发患者的纳武利尤单抗再挑战时，应综合评估患者复发时的具体状态（如复发部位、范围、速度、肿瘤标志物变化）、既往辅助治疗期间的反应、耐受性以及患者全身状况，进行谨慎地个体化决策并密切监测疗效和安全性。同时，鉴于单一再挑战可能疗效有限，探索联合治疗策略可能更具前景。正如 Jean Bourhis 教授强调：「免疫治疗与其他药物联合使用（例如靶向治疗、抗体药物偶联物或其他新型药物）或将是未来研究的重点方向之一」。
治疗里程碑！NIVOPOSTOP 带来头颈癌术后辅助治疗新方案
基于 NIVOPOSTOP 研究结果，术后辅助放化疗联合免疫治疗（纳武利尤单抗）或成为 LA-SCCHN 患者术后标准辅助治疗的重要组成部分，有望补充甚至取代既往的标准单纯放化疗或单药化疗方案。这标志着 LA-SCCHN 治疗模式的重大转变——免疫治疗正式融入头颈癌的术后辅助治疗领域。此外，在风险评估与患者选择方面，该研究的适宜人群是局部晚期 SCCHN 患者，提示临床医生需要更精确地评估患者的复发风险（例如，基于原发灶大小、淋巴结分期、切缘状态、病理分级等因素），以识别最可能从该联合方案中显著获益的患者群体，从而实现更精准的个体化治疗。
总的来说，NIVOPOSTOP 研究将免疫治疗整合入了标准治疗流程，为高危 LA-SCCHN 的术后辅助治疗带来了范式转变。这将极大丰富临床医生的治疗选择，但也带来了新的挑战，尤其是在毒性管理、患者选择和资源分配方面。此外，该研究不仅为临床实践提供了阳性证据支持，更重要的是为未来探索更优联合方案、寻找生物标志物、优化治疗时机等临床研究指明了方向，推动相关试验设计向更关注DFS、更强调精准医疗的方向发展。
最后，Jean Bourhis 教授强调：NIVOPOSTOP 研究结果具有里程碑意义，该研究首次证实了在标准术后辅助放化疗基础上加用纳武利尤单抗，可为经手术切除的 LA-SCCHN 患者带来显著的无病生存获益。这一发现有望改变该患者群体现有的标准治疗模式，并为未来探索免疫治疗在头颈部肿瘤中的最佳应用策略（例如与其他疗法联合）、治疗时机的选择等奠定了坚实基础。未来，随着研究的进一步深入和更多数据的公布，「纳武利尤单抗联合 CRT」有望为 LA-SCCHN 患者带来更好的预后，并成为新的标准治疗方案！
Jean Bourhis 教授
北京大学肿瘤医院病理科 主任
瑞士洛桑大学医院（CHUV）放射肿瘤科主任（2016 年至今）
瑞士质子治疗中心（Center for Proton Therapy at PSI）临床主任
Journal of Clinical Oncology（JCO）等重要期刊审稿人
欧洲放射肿瘤学会（ESTRO）前任主席
国际粒子治疗协作组（PTCOG）执行委员