肥大细胞（Mast Cells, MC）是广泛分布于组织中的免疫哨兵细胞，它们在过敏反应、肿瘤免疫以及免疫调节等多种生理和病理过程中发挥着关键作用。其最熟知功能是介导过敏反应。当过敏原与结合在肥大细胞表面的IgE结合时，触发肥大细胞脱颗粒（释放组胺等），引发过敏症状。过敏反应通常在儿童时期初现，而一些母亲为过敏体质的新生儿甚至在出生后不久就会出现一过性的过敏反应（Msallam等，2020）。这些结果提示肥大细胞可能在出生前就已经产生并行使功能。根据定位，小鼠肥大细胞分为两类：结缔组织肥大细胞（CTMC，在皮肤/腹腔，颗粒富肝素和高组胺）和黏膜肥大细胞（MMC，在肠/呼吸道，颗粒缺肝素且低组胺）。两者发育起源不同：MMC由骨髓持续补充；CTMC源于胚胎造血，寿命长。此前研究（Gentek等, 2018; Li等, 2018）已经揭示了肥大细胞在胚胎时期具有多种起源，但其在胚胎发育中产生的具体时间和发育路径仍需进一步阐明，而这些细胞在早期胚胎中的发育过程的阐明将为肥大细胞相关疾病的发病机制研究和治疗策略开发提供理论基础。
上海交通大学医学院上海市免疫学研究所/湘雅医院苏冰、Florent Ginhoux与刘兆远团队，在Science China Life Sciences杂志上发表题为“Embryonic mast cells arise from Cpa3-expressing precursors but not granulocyte-monocyte progenitors”的工作。
该研究通过单细胞测序和谱系示踪技术，揭示胚胎期肥大细胞前体（MCP）发育规律：MCP最早源自卵黄囊造血前体细胞，是与粒细胞-单核细胞前体（GMP）平行的独立群体；这些MCP在E11.5-E14.5从胎肝迁移至外周发育为肥大细胞。
MCP/MC在胚胎发育时期的时空分布特征和发育路径示意图
首先，研究人员利用单细胞测序技术，在小鼠早期卵黄囊中发现了一群特异性表达羧肽酶3（Cpa3）的细胞群体。为探究其性质，研究人员使用Cpa3CreERT2-RosatdTomato小鼠模型，通过他莫昔芬诱导标记并结合时序追踪，发现这群细胞依次出现在卵黄囊、胎肝和外周组织，并最终定向分化为肥大细胞，证实这群Cpa3+细胞是早期胚胎MCP。进一步通过拟时序分析发现，这些细胞在发育早期即从造血前体细胞分出，而非源于粒细胞-单核细胞祖细胞（GMP）。为了验证这一发现，研究人员建立了特异性标记GMP及其子代细胞的谱系示踪模型Ms4a3Cre-RosatdTomato/ElaneCre-RosatdTomato等，在这些模型中GMP和其子代细胞会被标记上红色荧光，而肥大细胞未被标记红色荧光，证实了肥大细胞独立于GMP谱系。最后，研究者构建了标记肥大细胞前体的示踪模型（Zbtb16CreERT2-RosatdTomato），通过不同时间标记肥大细胞前体发现，胚胎第14.5天（E14.5）后标记的MCP不再产生可观的肥大细胞，说明胚胎肥大细胞主要发育时间窗口在E14.5天前基本关闭。这一发现为靶向肥大细胞的干预策略提供了关键时间节点参考。
最后，研究人员在人类早期卵黄囊和胎肝组织中也发现了具有相似发育轨迹的CPA3+细胞群体，这一发现不仅揭示了肥大细胞的发育程序存在跨物种的保守性，更凸显了肥大细胞在生物进化和机体功能中的重要性。这些系统性研究首次揭示了胚胎肥大细胞独特的时空发育轨迹，为深入理解肥大细胞的生物学特性奠定了重要的发育学基础，同时也为肥大细胞相关疾病的发病机制研究和治疗策略开发提供了新的理论依据。
上海交通大学医学院上海市免疫学研究所/湘雅医院苏冰教授、Florent Ginhoux教授、刘兆远研究员为文章的共同通讯作者。湘雅医院博士研究生马蔚和上海交通大学医学院上海市免疫学研究所陈慧芳博士为文章的共同第一作者。该研究得到了国家自然科学基金、上海市自然科学基金等项目资助。
https://doi.org/10.1007/s11427-024-2891-1