中国的临床研究想要进一步走向国际，还需要哪些提升？撰文丨小唯
近年来，真实世界研究、研究者发起的临床试验（IIT）成为热门的药物研究方式，有望提供药物开发的多种可能和不同视角。例如，对于儿童药物研发，真实世界研究能够提供更加灵活的研究设计，缓解儿童药临床试验患者招募难、伦理过审难等困局。此外，许多真实世界研究和IIT研究是医生为探究临床上发现的问题而发起的，不仅能够扩展适应证，还能加速新药获批，从而造福更多患者。不过，在开展IIT研究与真实世界研究的过程中，一些问题仍无法避免，如数据质量有待提升、研究方法有限、规范性指导原则较少、相关人才缺乏等。如何化解这些挑战，帮助中国专家学者更好地开展这两类药物研究，是国内医药研发不可或缺的驱动力，也有助于进一步提升中国PI在国际上的影响力。复旦大学附属中山医院生物统计室主任黄丽红博士在真实世界研究、IIT研究领域深耕多年，对于这两类研究的设计、运营和管理等有着丰富的实践经验和深入思考。在今年的DIA中国年会上，黄丽红博士主持了两场与真实世界研究、IIT研究相关的分会场，旨在为有关专家学者带来更多启发。“药创新”在会上对黄丽红博士进行了专访。她表示，一方面要努力化解真实世界研究、IIT研究当前存在的难点。另一方面，不论是哪一类型的临床研究，都希望能够往原创、有自主知识产权的方向去发展，从而进一步提升中国临床研究者在国际上的影响力。药创新：在今年的DIA中国年会上，您主持“模拟RCT（Targt Trial）的创新与应用”分会场。您希望通过会上各位专家的汇报和讨论，给大家带来怎样的收获和启发？黄丽红博士：Target Trial是生物统计话题下比较重要的部分，它实际上是把RCT的设计理念应用到观察性研究中，这样就能够在观察性研究中发挥出RCT的一些优势。现在真实世界研究兴起，我们需要越来越多的新颖方法去提升观察性研究的证据强度。这场分会邀请了中国的学者，以及海外较早开始做Target Trial的专家，分享他们开展Target Trial的一些实践经验，深入地探讨这种研究模式如何规范开展，还有一些方法学的问题。我们希望通过这场分会，让聚焦真实世界研究领域的专家学者，能够更加广泛地应用Target Trial，打破壁垒。既往RCT和观察性研究被视作对立的，而Target Trial模式建立了一个很好的桥梁，把两者连接起来，从而带来一种新的真实世界研究的范式，提高观察性研究的证据强度。药创新：模拟RCT研究是临床研究的热点方向。在这方面，您有哪些思考与实践经验可以与我们分享？您认为模拟RCT研究的未来发展方向在哪里？黄丽红博士：Target Trial未来有几个比较重要的方向需要关注。一是关于方法学的研究。要把RCT应用到观察性研究中存在一定挑战，包括一些比较特殊的偏倚，这些挑战实际上需要通过方法学去解决。目前在Target Trial的方法学上还有很大的研究空间。二是数据质量。真实世界研究中，数据质量是核心与关键。Target Trial实际上还是观察性研究，非常依赖于高质量的数据，所以未来要去努力建设更多的真实世界数据来源，来支持Target Trial。三是需要规范化开展这方面的工作。随着经验越来越丰富，我们在尝试尽早形成一套规范化的体系。新药研发领域每一种类型的研究都有相应的指导原则。对于Target Trial，也需要指导原则告知大家应该怎么做，怎么做好，更好地发挥Target Trial的作用。最后，人工智能的应用很重要，包括在方法学上，如何结合前沿的人工智能算法来提升Target Trial中的因果推断效率。在数据质量的环节，也可以借助人工智能工具来帮助数据治理、完善等。药创新：当前IIT研究在立项、管理、院内人员和基础设施配套等方面还存在一些难点，您认为要如何化解这些难点？如何激励更多临床医生、医疗机构参与IIT研究？黄丽红博士：IIT现在越来越受关注，在复旦大学附属中山医院，2024年至今，IIT研究立项的数量几乎是翻倍的增长趋势。我们也很欣喜地看到，越来越多中国的高水平IIT研究已经在国际重磅期刊上发表，引发各界关注，可以说未来可期。但现阶段，国内开展IIT的经验仍然不足，资金的支持也有限。研究者并没有主导过太多这样的临床研究，还有很多需要学习的地方，不断实践，在实践当中去总结经验。而注册类临床研究的经验，可以对IIT研究起到一定的指导和借鉴作用。注册类临床研究现在相对来说质量较好，一个重要原因是有监管的介入，且是分层监管体系，IIT研究也要借鉴这样的体系。医院作为申办方，应该尽快建立比较完善的管理和监督机制，比如立项时有较完善的审查流程，实施IIT研究全流程监管等。另外，需要加大投入，包括基础设施的投入。例如，很多医院在建设示范性研究型病房，这类病房能更好地管理临床试验中的病人，严格执行临床试验设计方案，对提升IIT研究的质量会很有帮助。建设用于临床研究的实验室平台、生物标本库等，也同样能带来帮助。还有资金的投入，现在已经有一些来自院级、校级、市级甚至国家级的投入，但因为IIT研究所需要的资金量很大，未来需要更多的渠道，比如企业以及社会组织有更多的投入，支持IIT研究。从研究者的角度，我们需要各方面规范化的学习，包括法规层面、方法学层面、IIT研究的管理层面等。黄丽红博士：其实现在比较多的IIT研究是针对已经上市药品扩大适应证。临床医生在实践的过程中，可能会看到其他适应证有效的信号，就可以开展一项扩大适应证的IIT研究。这样研究的安全性也会相对较高，比较适合临床医生发起。IIT研究不只跟药物相关，涵盖面其实非常广，包括医疗器械改进、生物标志物的探索、预测模型等，甚至对指南的更新起到积极作用。药创新：近年来，越来越多的中国PI登上了世界舞台。在您看来，近几年我国临床研究水平飞速发展得益于哪些因素？中国的临床研究想要进一步走向国际，还需要做哪些提升？黄丽红博士：首先离不开政策的支持，中国已经发布了一系列推动临床研究发展与新药研发的政策，加入ICH也发挥了很大的作用。这些都促成我们尽快与世界接轨。此外，中国的研究者们这么多年也一直在学习、进步，如今很多高校和研究所都有相应的课程，培养临床研究的人才。国际合作的渠道现在也越来越多。学习国际上的先进经验非常重要，DIA就是这样一个促进国际交流的平台。临床研究的发展也得益于国内药企的发展，可以看到现在国内的一类新药越来越多，国内药企的研发能力明显提升。关于未来临床研究发展的方向，创新是原动力。无论是注册临床研究还是IIT研究，都希望能够往原创、有自主知识产权的方向去发展，这样才能进一步提升中国临床研究在国际上的影响力。同时，方法学的创新也非常关键，这是临床试验发展过程中的一个重要动力。例如，现在罕见病药物开发面临样本小的问题，可能需要通过一些创新性的研究方法去解决。药创新：您也担任DIA中国数据科学专委会委员。请您介绍一下数据科学专委会的主要职能？在新药开发与临床应用的过程中，数据科学发挥了怎样的作用？黄丽红博士：DIA中国成立这个专委会，一方面是为了推动临床研究方法学的创新，包括一些实践的分享，创新性的设计、创新的方法，从而为临床试验加速增效。另一方面，是为了搭建一个学习的平台。例如，去年我们推出了一个创新性设计的课程，今年计划启动贝叶斯统计学相关的课程，希望能够不断帮助从事数据科学工作的业内同仁提升自己的能力。谈到数据科学的作用，数据科学贯穿整个临床研究的始终。研究设计开始需要统计方法学的投入，从整个研究的实施过程到最后研究的总结，都离不开独立的统计师和专业的数据管理人员。现在关于数据科学的指导原则非常多，FDA、EMA、CDE都发布了相关文件。DIA大会上也有定量科学的论坛，讨论数据科学未来的发展趋势以及现在的一些挑战等，为从业者带来很大的启发。*“医学界”力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。