6月3日，本课题组于EMBO J发文揭示RNA修饰调控等位基因表达的新机制
在复杂的生命体系中，每一个细胞都精确地调控着成千上万个基因的表达。我们从父母双方各继承了一套完整的基因，但有趣的是，这些来自不同亲本的基因拷贝（称为等位基因）在细胞内的活跃程度并非总是完全一致。在许多情况下，一个等位基因的表达水平会显著高于另一个，或者呈现出独特的表达模式，这种现象被称为“等位基因特异性表达（Allele-Specific Expression, ASE）”。
ASE的产生原因多种多样，既可能源于两个等位基因在DNA序列上的细微差异，导致其与调控元件的结合能力不同；也可能受到更为复杂的亲源效应（parent-of-origin effects） 的影响。亲源效应意味着基因的表达活性会根据其遗传自父亲还是母亲而有所不同。其中，最为经典和研究深入的亲源效应就是基因印记（Genomic Imprinting）。印记基因像被盖上了“父源”或“母源”的特殊印章，使得其表达严格遵循单亲来源规则——要么只表达父源拷贝，要么只表达母源拷贝。
这种由序列差异或亲源效应（尤其是基因印记）导致的等位基因表达不平衡，对哺乳动物的胚胎发育、胎盘形成、生长代谢以及神经功能都至关重要。一旦这种精密的调控发生紊乱，例如印记基因的表达失常，往往会导致严重的发育问题，甚至是胚胎的致死。例如最近中山大学骆观正课题组与中科院动物研究所的李伟研究员、周琪院士团队合作完成的“孤雄小鼠”（仅有父源遗传物质的小鼠），正是通过对关键印记基因进行精准的编辑修正，才突破了哺乳动物单性生殖的屏障（详情见：https://doi.org/10.1016/j.stem.2025.01.005）。这一成果不仅是生殖生物学领域的重大突破，也证明了深入理解和调控等位基因（特别是印记基因）表达的重要性。
除了传统的DNA甲基化、组蛋白修饰等表观遗传机制参与等位基因表达调控外，科学家们也在不断探索新的调控层面。其中，N6-甲基腺苷（m6A）——作为真核生物信使RNA（mRNA）和长非编码RNA（lncRNA）上最为普遍的一种转录后修饰，近年来受到了广泛关注。它如同给RNA分子打上了一个个动态的“化学标记”，在RNA的剪接、出核、翻译和降解等多个环节发挥着关键的调控作用，进而精细调控基因的表达。
正如印记基因的表达受到亲源的严格控制，那么，在更广泛的基因中，那些来自父母双方的、序列可能存在细微差异的等位基因，它们的表达又是如何被精确调控的呢？m6A这种重要的RNA修饰是否也参与其中，扮演着“区别对待”的角色？
近日，中山大学骆观正课题组在《EMBO Journal》上发表题为“Sequence and parent-of-origin dependent m6A contribute to allele-specific gene expression”的论文，正是聚焦于这一前沿科学问题。通过对两种远缘杂交小鼠品系（C57BL/6J 和 PWK/PhJ）及其F1代杂交后代进行研究，利用高通量测序技术，在单碱基分辨率下系统分析了小鼠早期脑组织中m6A修饰在等位基因上的分布模式及其与ASE的关系。
本研究基于自主研发的混池m6A定量检测技术，鉴定出数千个m6A位点在不同品系的等位基因间存在显著的修饰水平差异。深入分析表明，这些差异主要受等位基因邻近序列变异（如单核苷酸多态性，SNPs）的影响。这提示等位基因的遗传序列是决定其m6A修饰模式的重要因素。尤为引人注目的是，在已知的印记基因中发现了m6A修饰的亲源效应。这意味着，即使序列相同，来自父本或母本的等位基因，其m6A修饰水平也可能存在差异。这一发现进一步揭示了亲源信息不仅通过传统的表观遗传机制，也可能通过影响RNA修饰这一新层面，来精细调控这些对发育至关重要的基因的表达。这为理解基因印记的调控机制拓展了新的视野。
无论是序列依赖性还是亲源依赖性的m6A等位特异性修饰，研究均观察到一个显著的趋势：m6A修饰水平较高的等位基因，其mRNA表达水平往往较低。这一结果提示，m6A修饰可能通过调控mRNA的稳定性（如促进降解），从而对特定等位基因的表达产生负向调控作用。
该研究首次系统揭示了m6A RNA修饰在等位基因特异性表达调控中的重要作用，为理解基因表达调控的复杂性提供了新的分子机制。特别是将m6A修饰确立为调控等位基因表达差异的一个重要的转录后调控因子，丰富了对ASE调控网络的认知。m6A介导的等位基因表达负向调控模式，为理解基因剂量补偿、发育过程中的精细调控以及复杂性状和疾病的遗传基础提供了新的思路。这项研究成果不仅深化了对基因表达调控基本规律的理解，也为相关发育异常和疾病的发生机制研究提供了新的方向和潜在的干预靶点。
中山大学生命科学学院博士生张莹、陈鸿萱和中科院遗传发育所张泽宇博士为本文共同第一作者，骆观正教授为通讯作者。课题组成员刘标地、兰烨琳等参与了研究。同时，该工作也得到了中科院遗传发育所王秀杰研究员及中科院动物所李伟研究员、冯桂海研究员的大力支持。
https://www.embopress.org/doi/full/10.1038/s44318-025-00476-3
生物信息与表观组学
luolab2017
文 / ZY
编 / CHX & KJW
审 / LWQ
机器学习