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经过多年的研究，虽然我们已经获得了一些能够延缓阿尔茨海默病（AD）进展的药物，但是AD一旦发生，仍然是不可逆的，因此，除了治疗外，识别可改变的AD风险因素并进行有针对性的预防也同样重要。
近年来的研究揭示了著名的“压力激素”——皮质醇与AD的关联。遗传学研究显示，糖皮质激素信号通路的突变与AD易感性增加有关；横断面和纵向研究也发现了较高的血液皮质醇水平与AD风险增加有关。
在高风险中年人中进行的小规模研究则显示，较高的皮质醇水平与大脑体积和额叶皮层葡萄糖代谢下降，以及β淀粉样蛋白（Aβ）负荷增加有关，并且对女性，尤其是绝经后女性的影响更明显。为了更深入了解压力对绝经后女性AD风险的影响，得克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心的研究团队开展了一项时间跨度为15年的纵向研究。
利用弗雷明汉心脏研究中认知未受损的中年参与者的数据，研究人员发现，中年时候较高的皮质醇水平与淀粉样蛋白沉积增加有关，尤其是在绝经后女性中，主要发生在后扣带回、楔前叶和额外侧区域，未观察到与tau负荷和在男性中的显著关联。研究结果发表在Alzheimer's & Dementia杂志上[1]。
研究人员选择了弗雷明汉心脏研究中的第三代参与者，共305人，纳入研究时的平均年龄为39.6±8.1岁，认知未受损，48.5%为女性。参与者的皮质醇水平中位值为13.2μg/dL，根据皮质醇水平将参与者等分为低（＜11.08μg/dL）、中（11.08-15.50μg/dL）和高（＞15.50μg/dL）三组。
15年后接受淀粉样蛋白和tau PET成像时的平均年龄为54.7±8.1岁。参与者中23.8%为APOE4阳性，约20%正在服用口服避孕药，2.6%正在接受激素替代疗法，11.8%存在抑郁症状，流行病学研究中心抑郁量表（CES-D）评分＞16。
研究人员发现，皮质醇水平和性别在后扣带回、楔前叶和额外侧区域的淀粉样蛋白沉积中存在显著的相互作用。与中等水平皮质醇组相比，女性高水平皮质醇组与后扣带回、楔前叶和额外侧区域更高的淀粉样蛋白沉积有关。但是在男性中不存在这样的关联。APOE4和皮质醇水平与淀粉样蛋白PET负荷之间没有相互作用。
在女性中，研究人员仅在绝经后女性中观察到了后扣带回（β±SE：0.116 ± 0.038，p=0.003）、楔前叶（0.124 ± 0.039，p=0.002）和额外侧区域（0.075 ± 0.020，p≤0.001），高水平皮质醇与更高的淀粉样蛋白沉积有关。另外，这种关联在颞上沟区域（0.050 ± 0.022，p=0.024）也有观察到。
对于tau PET来说，在各个脑区中没有观察到和皮质醇水平的关联。
综上所述，这项研究表明，女性中年时期较高的皮质醇水平与绝经后，大脑后扣带回、楔前叶和额外侧区域更高的淀粉样蛋白沉积有关。这一发现与公认的女性AD风险和患病率增加相一致，尤其是绝经后女性。与tau沉积缺乏关联也符合AD病理学的时间顺序中，淀粉样蛋白积累通常比tau病理学提前数年的发现。
另外，皮质醇水平最低组和中间组之间，淀粉样蛋白沉积没有显著差异，这可能表明皮质醇在低水平和高水平时对淀粉样蛋白沉积的影响是不同的。这一点还需要机制研究进行验证。
这项研究强调了在AD发病机制中考虑性别和激素状况的重要性，以及在AD高风险女性中，中年时期减轻压力和绝经后的激素治疗可能有望预防AD。
参考文献：
[1] Salardini A, Himali J J, Abdullah M S, et al. Elevated serum cortisol associated with early‐detected increase of brain amyloid deposition in Alzheimer's disease imaging biomarkers among menopausal women: The Framingham Heart Study[J]. Alzheimer's & Dementia, 2025, 21(4): e70179.
本文作者｜应雨妍