Nature Medicine | 告别“碰运气”：粒线体基因T型，为黑色素瘤免疫治疗提供精准决策

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生物探索

2025-06-08 15:30发布于江苏科学领域创作者

引言

在与癌症的抗争中，免疫治疗，无疑是现代医学抗癌征途上的璀璨明星。它不再依赖传统的“杀伤”模式，而是巧妙地“唤醒”患者自身的免疫系统，使其成为对抗肿瘤的精锐部队。免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）作为其中的佼佼者，为无数晚期癌症患者带来了前所未有的生存希望，甚至实现了长期缓解。

然而，这道希望之光并非普照万物，总有一部分患者，面对其强大的力量，却未能如愿。以恶性黑色素瘤（Melanoma）为例，尽管ICIs已是标准的一线治疗，但仍有高达约50%的患者最终因疾病进展而逝去。这种巨大的个体差异，如同横亘在精准医疗道路上的巨大谜团，让我们迫切需要找到更可靠的“指南针”，在治疗开始前就能预判疗效，从而避免无效治疗带来的时间、金钱和身心损耗。
长久以来，研究人员的目光主要聚焦于肿瘤本身的基因变异或PD-L1表达等特征。但这些“肿瘤中心”的生物标志物，似乎仍不足以完全解释为何有些患者能奇迹般康复，另一些却无动于衷。那么，除了肿瘤本身的“面貌”，我们自身的身体里，是否隐藏着影响免疫治疗成败的更深层秘密？
近年来，一个令人兴奋的领域浮出水面：自身免疫功能，特别是细胞内的“能量工厂”——粒线体（Mitochondria）。这些微小的细胞器不仅是细胞的“发电站”，更被发现与免疫细胞的激活、分化及其抗肿瘤能力息息相关。令人惊奇的是，粒线体还拥有自己的遗传物质——粒线体DNA（mtDNA），其特定的遗传变异组合形成了所谓的“粒线体单倍群”（MT Haplogroups），并通过母系世代相传。
6月5日《Nature Medicine》的一项突破性的研究“Inherited mitochondrial genetics as a predictor of immune checkpoint inhibition efficacy in melanoma”，正将这一看似遥远的遗传密码，与我们抗击癌症的希望紧密相连。这项涵盖了上千名黑色素瘤患者的重量级研究首次揭示：宿主粒线体中的某种特定遗传特征——粒线体单倍群T型（MT Haplogroup T, 简称HG-T），竟然与患者对免疫检查点抑制剂治疗，特别是对基于程序性死亡蛋白-1（anti-Programmed Cell Death Protein-1, anti-PD-1）抑制剂的治疗，存在着惊人的耐药性关联。更令人兴奋的是，这种关联不仅独立于我们已知的任何肿瘤特征，它还是一种可以通过简单血液检测获得的“隐形判官”。这为我们实现癌症免疫治疗的精准化、个体化，打开了一扇全新的大门，也预示着一场关于粒线体与免疫抗癌之间“幕后故事”的深度探索，即将拉开帷幕。
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粒线体单倍群T型——免疫治疗的“隐形判官”
研究人员首先在CheckMate-067临床试验中，对115名接受纳武利尤单抗（NIVO）单药治疗的转移性黑色素瘤患者进行了粒线体单倍群与临床获益（Clinical Benefit, CB）或无临床获益（No Clinical Benefit, NCB）之间关联性的探索。

首次发现：HG-T与NIVO耐药性显著相关
在这一“发现队列”中，研究人员观察到，属于HG-T的患者（约占欧洲人群和研究队列的10%）仅有15%实现了临床获益，而其他单倍群患者的临床获益率则高达45%。这意味着，HG-T患者出现无临床获益的几率显著更高，其无临床获益的优势比（Odds Ratio, OR）相对于其他单倍群高达4.52（95% CI：1.14-30.2），P值为0.04。
为了验证这一重要发现，研究人员在CheckMate-067的另一批82名NIVO治疗患者中进行了“内部验证”。结果再次证实了HG-T与NIVO无临床获益的强关联：属于HG-T的患者无临床获益率为73%，优势比为3.86（95% CI：1.02-18.8），P值为0.048。
当研究人员将CheckMate-067的所有NIVO治疗患者（共197名）数据合并进行“汇总分析”时，这种关联变得更加明确和稳健。在汇总队列中，80%的HG-T患者未能从NIVO治疗中获益，而其他单倍群患者的无临床获益率为51%。无临床获益的优势比高达3.93（95% CI：1.50-12.3），P值为5.75 × 10^-3。即使调整了年龄和性别等混杂因素，这种关联依然稳健，调整后的优势比为4.05（95% CI：1.53-12.8）。

独立验证：真实世界数据再次证实
为了进一步验证这些发现在“标准护理（Standard of Care, SOC）”真实世界中的普适性，研究人员利用了IO-GEM联盟收集的113名NIVO治疗患者的样本，并整合了已发表的61名患者数据，构建了一个独立验证队列（共174名NIVO治疗患者）。IO-GEM队列的临床特征和粒线体单倍群分布与CheckMate-067队列高度一致。
在IO-GEM队列的分析中，研究人员再次确认了HG-T与NIVO耐药性的显著关联：HG-T患者的无临床获益率为75%，无临床获益的优势比为3.00（95% CI：1.10-9.59），P值为0.04。调整年龄和性别后，这一关联仍然具有可比的显著性（调整后OR=2.78，95% CI：1.00-9.15）。

整合分析：HG-T是NIVO治疗的普遍“阻碍”
为了全面评估HG-T对NIVO治疗效果的整体影响，研究人员将CheckMate-067和IO-GEM的所有NIVO治疗患者（共371名）进行了“荟萃分析”（Meta-analysis）。结果显示，HG-T与NIVO耐药性之间存在强烈的整体关联（无临床获益的优势比为3.46，95% CI：1.71-7.61，P值为5.41 × 10^-4）。即使进行敏感性分析，将客观缓解（Complete Response, CR）或部分缓解（Partial Response, PR）与疾病进展（Progression of Disease, PoD）进行比较（剔除疾病稳定期患者），也显示出相似的关联趋势，优势比为2.86（95% CI：1.39-6.38），P值为4.86 × 10^-3。
这些数据表明，HG-T是预测纳武利尤单抗治疗效果的关键遗传因素，其影响在不同队列和分析方法中均得到一致验证。

对其他ICI方案的影响：NIVO联合治疗同样受限
研究人员进一步探索了粒线体单倍群是否也影响其他一线ICI方案的疗效。针对目前黑色素瘤的一线标准护理——伊匹单抗（Ipilimumab, IPI）与纳武利尤单抗的联合治疗（COMBO），研究人员进行了分析。
在CheckMate-067队列中（共181名COMBO治疗患者），属于HG-T的患者表现出显著更差的疗效（无临床获益率为80%），无临床获益的优势比高达5.76（95% CI：1.75-26.0），P值为3.55 × 10^-3。调整年龄和性别后，这一关联仍保持可比的显著性（调整后OR=5.73，95% CI：1.71-26.1）。
在IO-GEM COMBO队列中（共196名患者），同样观察到类似趋势，HG-T患者的预后相对较差（无临床获益率为54%，而其他单倍群患者为33%）。虽然IO-GEM队列中这一关联的P值稍高（0.12），但优势比为2.39（95% CI：0.76-7.73），调整年龄和性别后优势比为2.65（95% CI：0.79-9.19），效应大小与CheckMate-067队列具有可比性。
将两个COMBO队列（共377名患者）合并进行荟萃分析，研究发现，HG-T患者的无临床获益率为68%，而其他单倍群患者为34%，优势比为3.64（95% CI：1.64-8.68），P值为1.14 × 10^-3。这进一步巩固了HG-T与COMBO治疗耐药性的关联。敏感性分析也显示，对于CR/PR与PoD的比较，优势比为3.14（95% CI：1.33-7.80），P值为7.28 × 10^-3。
然而，对于伊匹单抗（IPI）单药治疗，研究并未发现HG-T与疗效之间存在显著关联（荟萃分析调整后OR=0.59，95% CI：0.31-1.18，P值为0.13）。

疗效对比：HG-T患者的“艰难选择”
这项研究还进一步比较了不同粒线体单倍群在不同ICI治疗方案下的临床获益差异：
对于非HG-T患者，纳武利尤单抗（NIVO）治疗相比伊匹单抗（IPI）治疗有显著改善（OR=0.29），而NIVO联合IPI（COMBO）则有进一步改善（OR=0.17）。NIVO联合IPI（COMBO）治疗相比NIVO单药治疗，也显示出显著改善（OR=0.60）。
然而，对于HG-T患者，无论是单药IPI、NIVO还是COMBO，没有任何一种治疗方案显示出显著的临床获益改善。 相比于NIVO单药治疗，HG-T患者在所有三种方案（IPI、NIVO和COMBO）下都表现出相对较差的预后（IPI相比NIVO的OR=2.13，COMBO相比NIVO的OR=2.18）。
最显著的差异体现在，与非HG-T患者接受COMBO治疗相比，HG-T患者的治疗反应显著更差（OR=3.64）。
这些结果共同指向一个重要结论：HG-T特异性地与基于NIVO的治疗（无论是单药还是联合IPI）耐药性相关，并且与患者的生存预后显著恶化相关。 这种关联在伊匹单抗单药治疗中未观察到。

HG-T亚型：内部差异不显著
HG-T单倍群本身还包含多个亚型，其中最主要的两个是T1和T2。研究人员进一步探索了对NIVO的耐药性是否与HG-T的特定亚型有关。结果显示，尽管T2亚型在研究人群中更为普遍（约占HG-T总数的70%），但在NIVO治疗组中，T1（无临床获益率为69%）和T2（无临床获益率为83%）亚型之间的响应率没有统计学差异（P值为0.30）。COMBO治疗组（T1无临床获益率为71%，T2无临床获益率为67%）以及NIVO和COMBO的汇总分析（T1无临床获益率为70%，T2无临床获益率为76%）也未显示出统计学差异（P值为0.57）。这表明，HG-T的整体特征而非其内部亚型，才是预测ICI疗效的关键。

剥离混淆：粒线体遗传与肿瘤标志物的独立性
既然粒线体单倍群T型与ICI疗效存在显著关联，那么它是否仅仅是已知肿瘤生物标志物的一个“替身”呢？还是说，它代表着一个独立的预测因子？这对于其临床应用价值至关重要。
研究人员在255名CheckMate-067患者中，评估了HG-T与肿瘤PD-L1状态、CD8+免疫浸润、TMB和10基因干扰素-γ（IFNγ）特征等已知肿瘤标志物之间的关联。

不依附于肿瘤：HG-T的独立预测价值
分析结果显示，肿瘤PD-L1状态与复合肿瘤免疫浸润评分（CD8+ T细胞浸润>中位数和/或IFNγ表达评分>0）高度正相关（相关系数R=0.6），这符合预期。然而，HG-T与任何已知的肿瘤或人口统计学因素（如年龄、性别）均无强关联（相关系数R均为0.0或0.1）。 具体来说，HG-T与IFNγ表达（P=0.87）或log10 TMB（P=0.87）之间没有观察到差异。不过，在HG-T患者中，CD8+浸润略有升高（P=0.09），但这并非强关联。
更重要的是，研究发现，尽管接受NIVO治疗的患者中，实现临床获益的患者通常拥有更高的肿瘤标志物水平（例如PD-L1阳性、TMB升高、IFNγ/CD8+免疫浸润），且这些标志物在NIVO治疗中能显著预测疗效，但它们在COMBO治疗中却不能有效预测响应。与此形成鲜明对比的是，HG-T却能独立且显著地预测NIVO和COMBO治疗中的不良结果。 这意味着，HG-T提供了一个与现有肿瘤标志物不重叠的、全新的预测维度。即使肿瘤特征有利，HG-T患者对治疗的响应可能性仍较低。

粒线体单倍群T型如何重塑T细胞的“命运之轮”
既然粒线体单倍群与ICI疗效紧密相关，那么其背后的生物学机制是什么？粒线体代谢如何影响T细胞的分化和功能？
研究人员利用单细胞RNA测序（Single-cell RNA sequencing, scRNA-seq）技术，分析了CheckMate-067队列中21名NIVO治疗患者（包括8名临床获益和13名无临床获益患者）的基线循环CD8+ T细胞，以探究粒线体单倍群与T细胞表型特征之间的联系。

HG-T患者独特的T细胞图谱：更多的“新手”，更少的“战士”
研究人员将CD8+ T细胞分为17个簇，并根据已知的T细胞标志基因，将其归类为主要的表型状态：初始T细胞（Naive cells）、效应T细胞（Effector cells，包括早期耗竭和晚期耗竭）和功能失调T细胞（Dysfunctional T cells）。
对NIVO耐药的HG-T患者（NCB-HGT）：他们的CD8+ T细胞中，初始T细胞占主导地位，而早期耗竭T细胞（簇1，P=0.02）和晚期耗竭T细胞（簇2，P=0.04）显著减少。 与其他单倍群的耐药患者（NCB-HG°）相比，NCB-HGT患者的晚期耗竭T细胞（簇2，P=0.05）和功能失调T细胞（簇10，P=0.01）也显著减少。
值得注意的是，研究中唯一的HG-T临床获益患者，其T细胞表型与其他临床获益患者相似，以非耗竭效应CD8+ T细胞为主。
这意味着，对NIVO耐药的HG-T患者，其基线外周T细胞图谱的独特之处在于，他们分化的CD8+ T细胞（即那些能够被抗PD-1“重新激活”的效应T细胞和功能失调T细胞）比例普遍较低。 这种抗NIVO耐药相关的CD8+ T细胞表型可能暗示着一种改变的分化级联，即属于HG-T的患者的CD8+ T细胞停留在更早的分化阶段。
为了进一步验证这些发现，研究人员在另一个独立临床试验CheckMate-915队列中，对31名患者（6名HG-T和25名非HG-T患者）的外周血单核细胞（Peripheral Blood Mononuclear Cells, PMBCs）进行了scRNA-seq分析。结果再次确认了HG-T患者终末耗竭T细胞（Terminally Exhausted T cells）总体减少的趋势（P=0.0203），进一步证实了这一独特的外周细胞表型与HG-T的关联。

活性氧（ROS）的“幕后调控”：粒线体单倍群T型中的解毒基因
现有证据表明，粒线体介导的ROS生成驱动着效应T细胞的分化，并且不同粒线体单倍群对ROS的耐受性可能存在差异。那么，HG-T患者的T细胞表型差异，是否与ROS或其他相关代谢通路的转录差异有关呢？
研究人员对CheckMate-067队列中接受NIVO治疗的无临床获益患者（共62名；其中9名HG-T，53名其他单倍群）的CD8+ T细胞进行了批量RNA测序（Bulk RNA-seq）分析。结果显示，不同单倍群患者的免疫细胞基线转录存在差异：HG-T患者中有240个差异表达基因（Differentially Expressed Genes, DEGs）上调，其他单倍群患者中有277个DEGs上调。
与研究假设一致，GO分析显示，ROS通路是HG-T患者上调基因中最显著富集的通路（P=0.02），其中谷胱甘肽-半胱氨酸连接酶催化亚基（Glutamate-Cysteine Ligase Catalytic Subunit, GCLC）和谷胱甘肽过氧化物酶3（Glutathione Peroxidase 3, GPX3）这两个与ROS解毒相关的基因在HG-T患者中显著上调。
当研究人员对更大的队列（共212名NIVO或COMBO治疗的CM-067患者，17名HG-T，195名其他单倍群）进行DEG分析时，ROS通路仍然是前五大显著富集通路之一（P=0.04），SOD（超氧化物歧化酶）复合物通路也显著富集（P=1.02 × 10^-4），同样包含GCLC和GPX3，并涉及其他抗氧化相关基因，如SLC31A2、IL1B、IFI30、MT3、RAI14和VEGFA，这些基因在HG-T患者中也呈上调。
这些结果提示了一个可能的机制：HG-T患者中更高的ROS解毒能力，可能会降低ROS介导的T细胞分化，从而解释了在scRNA-seq分析中观察到的，HG-T患者效应T细胞普遍缺乏的现象。 谷胱甘肽作为细胞对抗ROS的第一道防线，其合成和活性的增加，可能在HG-T患者中发挥着关键作用。

生存与希望：粒线体遗传学的临床启示
最终，衡量ICI治疗成功与否的最重要指标是患者的生存期。研究人员在CheckMate-067队列中评估了粒线体单倍群与ICI治疗后的无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS）和总生存期（Overall Survival, OS）之间的关联。

HG-T患者的生存困境：更短的无进展和总生存期
在汇总了NIVO和COMBO治疗的患者数据后（共378名），研究发现，HG-T患者的PFS显著缩短（P值为0.01）。具体来说，在NIVO治疗组中，HG-T患者的调整后PFS风险比（Hazard Ratio, HR）为1.83（95% CI：1.09-3.05），P值为0.021，其中75%的HG-T患者在治疗开始的4个月内出现疾病进展。在COMBO治疗组中，虽然PFS风险比为1.78（95% CI：0.89-3.57），P值为0.11，但80%的HG-T患者也在治疗开始的4个月内出现疾病进展。
同样，HG-T患者的总生存期也显著更差：与临床获益患者相比，NIVO治疗组的HG-T患者OS调整后P值小于0.001，COMBO治疗组的HG-T患者OS调整后P值也小于0.001。与无临床获益的其他单倍群患者相比，HG-T患者的OS也同样较差。
这些生存数据进一步强化了HG-T与ICI治疗耐药性之间的关联。

区别预后与预测：HG-T的精准定位
为了明确HG-T是ICI治疗的“预测因子”还是黑色素瘤的“预后因子”（即是否影响患者总体的疾病发展），研究人员在一个未接受ICI治疗的黑色素瘤患者队列中（共1024名，来自纽约大学朗格尼健康中心）评估了粒线体单倍群与总生存期之间的关联。
结果显示，无论是早期（I期和II期，915名患者，P值为0.41）还是晚期（III期，109名患者，P值为0.78）黑色素瘤患者，粒线体单倍群对总生存期均无显著影响。
这一重要发现证实了HG-T是一个特异性的ICI疗效“预测因子”，而非一般的疾病“预后因子”。这意味着，HG-T不会影响黑色素瘤患者在未接受ICI治疗时的生存期，但它能精准地预测患者对NIVO或COMBO治疗的反应，这大大提升了其作为生物标志物的临床价值。

粒线体遗传学的未来“指南针”
这项研究为我们揭示了粒线体遗传、免疫细胞图谱与ICI疗效之间的新联系，具有重要的理论和临床意义。

全新的血液生物标志物
简单易得： HG-T作为一种种系生物标志物，可以通过简单的血液检测在任何时间点确定，无需进行复杂的肿瘤活检或多次检测。
独立性强： 它独立于目前已知的肿瘤PD-L1表达、TMB和IFNγ评分等肿瘤内标志物，为患者分层提供了新的维度。这意味着，即使患者的肿瘤特征看起来对ICI有利，HG-T的存在仍可能预示着治疗效果不佳。
指导治疗： 这一发现可以帮助识别那些可能不会从当前标准NIVO或COMBO治疗中获益的患者，从而避免不必要的毒副作用和治疗延误，及时调整治疗策略。

揭示ICI耐药新机制
研究通过单细胞和批量RNA测序数据，初步描绘了HG-T患者独特的T细胞表型：他们基线外周CD8+ T细胞中分化程度较低，并且与ROS解毒基因的高表达相关。 这提示了一种新的ICI耐药机制：HG-T患者可能拥有更强的ROS清除能力，而ROS正是T细胞分化为效应细胞的关键信号之一。过度的ROS清除可能抑制了T细胞向能被ICI“重新激活”的效应细胞分化，从而导致免疫治疗效果不佳。这一机制的提出为未来的治疗干预提供了新的靶点，例如，通过调节粒线体代谢来增强T细胞的抗肿瘤能力。

尽管这项研究取得了突破性进展，但仍存在一些局限性：
人群限制： 研究主要针对欧洲白人血统的黑色素瘤患者，因此，在其他种族或癌症类型中的普适性尚待进一步验证。
动态变化： 目前的scRNA-seq分析主要集中在基线T细胞表型，未能评估治疗过程中T细胞的动态变化。未来的研究需要追踪治疗响应过程中免疫细胞的变化。
机制深化： 虽然研究提出了ROS解毒的机制假说，但仍需更深入的代谢模型和功能实验来验证。
其他单倍群： 虽然HG-T的关联最显著，但其他较罕见的粒线体单倍群可能也存在对ICI疗效的影响，有待未来大队列研究的进一步探索。

这项研究是迄今为止规模最大、最全面的探索粒线体遗传对转移性黑色素瘤ICI疗效影响的研究之一。它为我们提供了一个全新的视角，即粒线体遗传背景可能成为影响免疫治疗效果的关键“内因”。
随着我们对粒线体遗传、ROS代谢与免疫抗肿瘤作用之间复杂相互作用的理解不断深入，这项研究的发现有望转化为临床实践，为患者提供个性化的治疗“指南针”。未来，在患者接受ICI治疗前，一项简单的血液检测，就能识别出那些可能对现有NIVO或COMBO方案不敏感的患者，从而及时调整治疗方案，探索其他更有效的策略。这不仅能提高ICI治疗的成功率，更能避免患者遭受不必要的痛苦和资源浪费。
癌症免疫治疗的未来，将不仅仅聚焦于肿瘤本身，更会深入到免疫系统的每一个“细胞”和“基因”。粒线体遗传学，或许正是开启精准免疫治疗新篇章的钥匙，为我们点亮抗癌之路上的又一盏明灯。




参考文献


Monson KR, Ferguson R, Handzlik JE, Morales L, Xiong J, Chat V, Dagayev S, Khodadadi-Jamayran A, Simpson D, Kazlow E, Bunis A, Sreenivasaiah C, Ibrahim M, Voloshyna I, Ouwerkerk W, Luiten RM, Capone M, Madonna G, Lu Y, Shao Y, Pavlick A, Krogsgaard M, Mehnert J, Tang H, Dolfi S, Tenney D, Haanen JBAG, Gajewski TF, Hodi FS, Flaherty KT, Couts K, Robinson W, Puzanov I, Ernstoff MS, Rahma O, Postow M, Sullivan RJ, Luke JJ, Ascierto PA; IO-GEM Consortium; Osman I, Kirchhoff T. Inherited mitochondrial genetics as a predictor of immune checkpoint inhibition efficacy in melanoma. Nat Med. 2025 Jun 5. doi: 10.1038/s41591-025-03699-3. Epub ahead of print. PMID: 40473950.


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