肥胖就是“不健康”？如何从降糖到“治愈”？

*仅供医学专业人士阅读参考

传统的糖尿病和肥胖治疗模式主要集中于血糖控制或体重管理，但这些已不足以完全满足当前的临床需求。未来的治疗策略或应超越这些表面目标，转而聚焦于更深层次的治疗靶点。在第三届糖尿病与代谢性疾病药物器械创新研发大会上，北京大学人民医院纪立农教授以《糖尿病与肥胖治疗中未被满足的临床需求》为题，对近年来代谢性疾病治疗领域的突破性进展及未来糖胖治疗方向进行了分享与解读。

长期以来，糖尿病治疗的核心目标是控制血糖。然而，高血糖仅是冰山一角，其背后隐藏着更复杂的病理机制：

目前，糖尿病综合管理的“四大支柱”包括：血糖控制、血压管理、血脂调节和并发症预防。其中，并发症预防领域近年来取得显著进展，例如胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA，如司美格鲁肽）和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i，如恩格列净）已被证实可降低心血管和肾脏并发症风险。然而，即使联合现有所有治疗手段，仍存在约40%的“残余风险”（如部分肿瘤、神经退行性疾病等），目前仍需研发更有效的药物。

图1：糖尿病药物治疗的四大支柱

胰岛素抵抗是2型糖尿病发病的核心机制，且与心血管疾病、肾病等高风险并发症密切相关。然而，目前针对胰岛素抵抗的安全有效药物仍稀缺^[2]。

纪教授分享了两大突破性发现^[3-4]：

• HTD1801：一种由小檗碱和熊去氧胆酸组成的新型离子盐。在Ⅱ期临床试验中，HTD1801不仅显著降低血糖，还改善了胰岛素抵抗（1000mg剂量组胰岛素抵抗降低23.9%），同时对肝酶、血脂也有明显益处。

图2：HTD1801的治疗相对基线变化

• 吡格列酮的“老药新用”：尽管因水肿等副作用受限，但IRIS研究显示，吡格列酮可降低中风/心梗复合终点风险24%，并减少52%的糖尿病发生率。

图3：吡格列酮的疗效优势

未来，研发更安全、靶向性更强的胰岛素增敏剂，尤其是针对高胰岛素抵抗亚型患者的精准治疗，将成为重要方向。

β细胞功能衰退是糖尿病进展的核心环节。纪教授提到，某些特殊类型的糖尿病（如KCNJ11基因突变引发的新生儿糖尿病^[5]）可通过磺脲类药物实现“功能性治愈”——患者无需胰岛素，仅靠口服药即可维持正常血糖。

图4：GIP-RA改善胰岛功能研究

未来，探索更多β细胞保护剂（如葡萄糖激酶激动剂）并通过基因分型实现精准治疗，将为糖尿病管理带来新希望。

肥胖治疗的范式也在发生转变。传统上，肥胖的诊断依赖体重指数（BMI），但BMI无法区分“健康肥胖”与“病态肥胖”。最新研究显示，某些人群虽BMI高，但心血管风险较低；而另一些人BMI正常，却因内脏脂肪过多导致代谢紊乱。

图5：肥胖症的特征相关基因

新定义的“临床肥胖”强调BMI升高伴随肥胖直接导致的疾病（如脂肪肝、骨关节炎、睡眠呼吸暂停），而“临床前肥胖”则指仅有体重超标但无明确器官损伤。这一分类将推动肥胖药物研发从“减重”转向“治疗肥胖相关疾病”。

图6：临床肥胖与临床前肥胖

目前，GLP-1RA（如司美格鲁肽）是肥胖治疗的热门药物，但SELECT研究显示其心血管获益与体重减轻程度无关，提示其作用机制可能超越单纯减重。未来，多靶点药物[如GLP-1/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）双受体激动剂、GLP-1/胰高血糖素双受体激动剂]可能提供更全面的代谢改善。

例如，GIP-RA周制剂联合GLP-1类药物可显著增强胰岛素敏感性，且对体重控制效果更优。此外，GLP-1RA（如司美格鲁肽）还能通过调节“肠-关节轴”改善骨关节炎，其机制涉及肠道菌群（如Clostridium bolteae）和胆汁酸（UDCA）代谢。

^{图7：通过GLP-1介导的肠关节轴治疗骨关节炎}