拉莫三嗪加量过快诱发严重皮疹一例：医学与法律解读 | 经典病例

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与其他司法案例类似，医疗事故的「4D」要件包括义务（Duty）、损害（Damages）、失职（Dereliction）和直接因果（Direct cause）。前两者通常没有争议，而失职和直接因果往往是争议的焦点；「失职」意味着临床操作偏离了医疗标准，「直接因果」则要求原告所受损害必须为医疗标准偏离的直接结果。

著名精神药理学家 Sheldon H. Preskorn 及其合作者在 J Psychiatr Pract. 介绍了这样一例个案：医疗团队尝试使用拉莫三嗪控制一名男性患儿的急性行为症状，但未遵循说明书推荐的加量方案，而是采用了更快的加量方案，导致该患儿出现皮疹，并在数小时内发展为危及生命的 Stevens‑Johnson 综合征（SJS）/中毒性表皮坏死松解症（TEN），被收入重症监护室，随后转入烧伤科治疗数月之久。

患者，男，13 岁，自 6 岁起被陆续诊断为对立违抗性障碍、品行障碍和双相障碍，先后接受丙戊酸盐、锂盐、抗精神病药、抗抑郁药等治疗，早期为单一用药，后期改为不同的药物组合。这些药物主要用于控制愤怒发作和攻击行为，但收效甚微。患者还尝试过多种心理治疗，疗效同样不佳。

患者与母亲和外祖母共同生活；据悉其父有行为紊乱史，未参与患者的成长。近期，患者因对外祖母实施肢体暴力而入院。基于病史，主诊精神科医生决定使用拉莫三嗪治疗。

表 1 左列为拉莫三嗪说明书推荐的加量方案，右列为该患儿实际采用的加量方案。患者以 25 mg/天治疗仅 7 天即加量至 25 mg bid，9 天后又加量至 50 mg bid，较说明书的加量方案提前了近 2 周。

表 1 拉莫三嗪推荐加量方案（左）和患儿实际加量方案（右）

拉莫三嗪 100 mg/天治疗 8 天后，患儿发生剥脱性皮炎，遂立即停用拉莫三嗪。尽管已经停药，但皮疹仍在数小时内急剧恶化直至危及生命，累及患儿全身 90% 的皮肤，包括眼角膜和呼吸道黏膜。患儿转入重症监护室接受免疫抑制剂治疗，病情改善后转入烧伤病房和观察病房，住院治疗数月。

从临床表现和组织病理学来看，SJS 和 TEN 属于同一类型的皮疹，即药物导致的表皮松解症。两者的主要区别在于皮疹范围：SJS 累及<10% 的皮肤，而 TEN 累及超过 30% 的皮肤。

TEN 是一种危及生命的疾病，其特征是表皮和黏膜广泛剥脱，可导致败血症甚至死亡，病死率高达 20%-40%。

拉莫三嗪须遵循说明书的要求缓慢加量，正是为了降低严重皮疹的风险。FDA 说明书中，该警告始于首页，第二页以加粗字体在黑框中重点强调，并在后续内容中多次重复。说明书明确指出，不遵循推荐的加量方案可增加包括 SJS/TEN 在内的致命性严重皮疹的风险。

此外，18 岁以下患者发生严重皮疹的几率是成人的 10 倍。如说明书所述，此类皮疹在儿童和成人患者中的发生率分别为 0.8% 和 0.08%。FDA 基于发生频率将不良事件（AE）分类为「常见」（≥ 1%）、「偶见」（0.1%-1%）和「罕见」（＜0.1%）。18 岁以下患者中，拉莫三嗪导致皮疹的发生率仅差 0.2% 即可达到「常见」标准。

拉莫三嗪所致 SJS/TEN 的病理生理学机制尚未完全形成共识，也超出了本文讨论的范畴，但可简要概述如下：根据皮损的组织病理学特征，SJS/TEN 由皮肤最外层主要细胞即角质形成细胞的大规模凋亡（程序性死亡）所致。这些皮损符合药物激活的免疫介导反应的特征，可能由拉莫三嗪的活性代谢产物与细胞内蛋白质发生复杂相互作用所引发（图 1）。

图 1 拉莫三嗪代谢及作用机制示意图

简言之，SJS/TEN 被视为个体对药物‑蛋白质复合物的一类免疫反应。拉莫三嗪的说明书要求缓慢加量，目的正是在于降低此类反应的风险和/或限制皮疹范围，以便在观察到小范围皮疹时及早停药。

高剂量起始、快速加量和/或与丙戊酸盐联用是拉莫三嗪诱发 SJS/TEN 及其程度更重的公认危险因素。基于上述发现，1994 年 1 月，拉莫三嗪的推荐起始剂量被降低，同样是为了减少严重皮疹的风险。

治疗团队为何要以快于 FDA 和药厂推荐的速度加量？经治医师解释称，其目的是「加速疗效显现」，更快地控制患者的行为问题，以便其能早日出院。

然而，拉莫三嗪仅适用于双相障碍的维持治疗，以延缓心境事件的复发，而维持治疗指的是通过标准治疗实现病情稳定之后的预防性治疗。事实上，研究发现拉莫三嗪在急性期与安慰剂相比并无优势，这一结论明确记录于拉莫三嗪的说明书中。因此，医生未遵循 FDA 和药厂关于加量的指导意见，反映出其对拉莫三嗪用于双相障碍或类双相患者疗效认知的不足。

很多儿童及青少年会出现类似双相障碍的症状，但不符合任何一类双相障碍的诊断标准。该患者的年龄也低于拉莫三嗪在双相障碍领域的研究及获批适用的人群范围。然而，拉莫三嗪的说明书标注了针对儿童青少年癫痫患者的适应证，这也是将该药用于存在双相样症状的儿童青少年患者的另一原因。本文并不探讨拉莫三嗪是否为该患者的最佳治疗选择，此问题将交由儿童青少年精神病学专家判断。

该患者在 24 天的治疗中陆续由多名精神科医生负责，原因在于其主治医生休假了两周。尽管患者存在发生致命性皮疹的风险，但除了一名代班医生之外，其他医生的医疗文书中均未记录任何有关皮肤检查或询问患者皮疹发生情况的内容。主治医生在证词中表示，皮疹检查属于护理人员的职责。

护理人员则报告称，自己在患者淋浴时进行过观察；他们估计，自己当时与患者保持了 6-10 英尺的距离。此外，护理人员在证词中陈述，他们未接受过如何检查拉莫三嗪所致皮疹的专门培训，且医嘱也并未明确要求护理人员检查患者是否出现皮疹。因此，有证据表明治疗团队缺乏对皮疹的严密监测。

本案例显示，如果未能正确理解拉莫三嗪的药理学特性，且未遵循产品说明书的要求，则可能导致危及生命的后果。此案满足法医误诊诉讼的 4D 要件：医生负有责任义务，而未能履行该义务直接导致患者遭受损害；失职体现在偏离医疗标准，即未遵循拉莫三嗪的推荐加量方案，直接导致患者发生如此严重的 SJS/TEN。现有文献已广泛报道拉莫三嗪或其代谢产物引发的免疫介导反应，且该反应的风险随起始剂量增加和加量速度过快而升高，充分满足了直接因果这一要件。

此外，加量过快使得密切监测患者是否出现皮疹变得更为必要，而本案中并未实施此项监测。鉴于没有证据表明拉莫三嗪在急性期具有疗效，让患者承受更高的风险也缺乏合理的依据。最终，由医生和医院组成的被告方选择「和解」此案。