药师说药丨警惕!骨伤科患者中西药合用导致药物性肝损伤

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最近在工作中遇到一例中西药合用导致患者肝损伤的病例:医师为一名患有骨关节炎、骨质疏松的50岁女性患者开具了骨康胶囊、尼美舒利片、盐酸氨基葡萄糖胶囊及扎冲十三味丸,处方临床诊断、用法、用量均合理,用药疗程尼美舒利片为7天,其余药品14天。患者用药10天后出现全身发痒、嘴唇起泡、皮肤发黄、厌食、乏力的症状,自主停药后去医院检查,诊断为急性肝衰竭。 

患者出现肝损伤的原因是什么?这个处方是否存在潜在的用药风险?下面我们从头细细道来。


适应证分析

1. 骨康胶囊

为常用骨伤科补肾壮骨类中成药,能滋补肝肾,强筋壮骨,通络止痛。临床可用于中医证型为肝肾不足、经络瘀阻的骨折、骨性关节炎、骨质疏松症患者。

2.尼美舒利

为非甾体抗炎药,常用于缓解骨科疾病的疼痛,也可用于手术和急性创伤后的疼痛、原发性痛经的治疗。该药在骨伤科应用广泛,关节与结缔组织疾病如骨关节炎、类风湿性关节炎,滑囊炎、肌腱炎、腱鞘炎、腰背痛、肩周炎等均可使用。 

3.盐酸氨基葡萄糖胶囊

用于治疗和预防全身所有部位的骨关节炎,可缓解疼痛、肿胀等症状,改善 关节活动功能。 

4.扎冲十三味丸

为蒙药,可用于筋骨疼痛,神经麻痹,风湿,关节疼痛。 医师为患者开具这四种药物,药证相符,看似非常合理,但实则用药风险已暗流涌动。医师忽视了这些药对肝脏的不良反应及不良反应的协同作用。


四种药物与肝损关联
四种药物说明书中与肝脏相关的不良反应、禁忌、注意事项及药物相互作用见表1。
表1 四种药物说明书中与肝损伤相关内容
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一些药物在联合使用时可增加肝毒性。药物联用可能通过竞争代谢酶(如CYP450)增加毒性代谢产物的生成[2]。中药与化学药同时服用,可能通过改变药用成分的吸收、分布、代谢和排泄引起全身药代动力学变化,导致肝肾毒性等不良反应[3]
尼美舒利片与骨康胶囊说明书均明确提出这两种药物具有肝损伤的不良反应,且【注意事项】中均注明“应避免与有肝毒性的药物联合使用”,盐酸氨基葡萄糖胶囊【禁忌】也注明“严重肝、肾功能不全者慎用”,上述四种药物,尤其尼美舒利片与骨康胶囊同时服用使肝损伤风险协同增强,导致肝毒性叠加,最终导致该患者急性肝衰竭。 
因此该患者肝损伤属于药物性肝损伤(DILI),该处方为有不良相互作用的用药不适宜处方。


有肝损风险的常用骨伤科药

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 1.化学药 

非甾体抗炎药(NSAIDs) 如阿司匹林、布洛芬、氟比洛芬、洛索洛芬、双氯芬酸钠、吲哚美辛、美洛昔康、依托度酸、尼美舒利、塞来昔布、艾瑞昔布等,在肌肉骨骼系统疼痛的治疗中占据核心地位,且具有良好的疗效,但也是最常见的致药物性肝损伤的原因之一[4]。对乙酰氨基酚 常用于轻度至中度非炎症性疼痛(如骨关节炎、术后疼痛),尤其适合老年患者或需长期镇痛者。但其抗炎作用有限,且有剂量依赖的肝毒性,使用时需严格把控剂量,警惕肝毒性风险。

2.中成药

骨伤科中成药以整体调理、多靶点作用、剂型灵活为核心优势,既能缓解症状,又可促进组织修复,减少并发症。但骨伤科中成药多含毒性中药,且文献报道中成药导致的肝损伤多集中在骨关节病、皮肤病、风湿免疫性疾病领域[5]

下面将常用有肝毒性风险中药按照风险大小分类,联合用药时可作为参考。 

高风险中药:雷公藤[6]、昆明山海棠[7]、何首乌[8]补骨脂[9]、淫羊藿[10]等能引起明确的肝损伤。

中风险中药:川乌草乌肝毒性主要为间接性,与其他肝毒性药物联用时,可能通过协同作用加重肝损伤[11]

低风险中药:三七作为伤科要药,长期超量使用也会引起肝损伤[12]

含上述中药的中成药临床应用有肝损伤的风险,含有肝损伤作用的化学药的中西复方制剂临床应用中的风险也容易被忽视,如新癀片(含吲哚美辛)。下面表2总结了骨伤科常用有肝损伤风险的中成药。

表2 常用有肝损伤风险的骨伤科中成药

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预防与监测措施 

1. 用药前-查 

详读说明书:详细阅读药品说明书,重点关注【不良反应】、【禁忌】、【注意事项】、【药物相互作用】项中是否提及了肝损伤、肝功能异常、黄疸、转氨酶升高、消化道不良反应、避免与有肝毒性的药物联合使用等相关内容。警惕中成药中的“隐形成分”(如对乙酰氨基酚、吲哚美辛)。 

避免联用:骨伤患者勿自行联用中西药,尤其是含肝毒性成分或有潜在肝损伤风险的中成药。

选择替代药物:尽量选择肝毒性较低的药物替代(如NSAIDs可短期使用,中成药选无肝毒性药物)。 

用药品种宜少:减少同时服用的药品种类,降低用药风险。 

2. 用药中-隔

间隔服药时间:中西药至少间隔2小时服用,减轻肝脏负担。 

药物联用推荐间隔时间见表3。

表3 药物联用推荐间隔时间表 

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控制疗程:联用不超过2-4周,避免长期用药。 

3. 用药后-监测

定期监测:每1~2个月查肝功能(ALT、AST、胆红素);老年人、肝病患者缩短至每2周监测。 

及时停药:用药过程中出现乏力、食欲减退、恶心、黄疸(皮肤/眼白发黄)、尿色深等症状时,立即停药,就医查肝功能。

参考文献

[1] 国家药典委员会.中国药典·临床用药须知(2010年版).北京:中国医药科技出版社, 2011:22 6-281,892-932.

[2] YU K,GENG X, CHEN M,et al. High daily dose and being a substrate of cytochrome P450 enzymes are two important predictors of drug-induced liver injury[J]. Drug Metab Dispos, 2014, 42 (4): 744-750.

[3] Key technical issues of herbal medicines with reference to interaction with other medicines[R]. Geneva:World Health Organization,2021. 

[4] CHALASANI N, BONKOVSKY H L,FONTANA R, et al. Features and outcomes of 899 patients with drug-inducedliver injury: the DILIN prospective study[J]. Gastroent erology,2015, 148 (7): 1340‐1352.

[5] 刘肆辉,郭艳,徐虹,等.中草药相关肝损伤研究现状[J].中华全科医师杂志,2024,23 (1 1):1225-1231. 

[6] MA QF, ZENG T. Attention to the safety of the use of Tripterygium wilfordii Hook.f. preparations[J]. Rheumatism And Arthritis(风湿病与关节炎), 2012, 1(4): 45. 

[7] 侯宇,吕恬,高照,等.三维高通量肝细胞芯片模型的构建及其在中药肝毒性评价中的应用[J].药学学报,2024,59 (06):1787-1793.

[8] 王呈谕,李登科,全正扬,等.基于细胞色素氧化酶 CYP2D6 的何首乌肝细胞毒性及相关成分研究 [J]. 中 国药物警戒, 2021, 18(3): 220-227. 

[9] SHI Z, GAO J, PAN JC, et al. A systematic review on the safety of Psoraleae Fructus: potential risks, toxic characteristics, underlying mechanisms and detoxification methods [J]. Chin J Nat Med, 2022, 20: 805-813. 

[10] 张林,张晶璇,范琼尹,等. 均匀设计结合多元回归分析用于淫羊藿对大鼠肝毒性的影响[J].中国实验方剂学杂志,2018,24 (6):189-197. 

[11] JIAO YT,GAO J,REN B,et al.Hepatotoxicity and nephrotoxicity of chinese herbal medicine and their countermeasures [J]. World Chinese Medicine(世界中医药),2014,9(1):24 -127. 

[12] 韩刚,孙辉业,董延生,等.三七总皂苷对大鼠肝脏肾脏的毒性作用[J].中国新药杂志,2006,15 (24):2115-2118. 

[13]许颖杰,湛小燕,柏兆方,等.从古今文献效/毒记载演变探讨补骨脂安全性与安全合理用药对策[J/OL].药学学报.

[14] 伍玉南,张冬,张涛,等.基于文献回顾性研究中药药物性肝损伤[J].中西医结合肝病杂志,2017,27(1):13-15.

[15] LIN N,JIANG Q, LIU W, et al.Guidelines for the use of Tripterygium wilfordii glycosides/Tripterygium wilfordii tablets in the treatment of rheumatoid arthritis[J]. Chinese Journal of Traditional Chinese Medicine(中国中药杂志), 2020, 45(17): 4149-4153. 

[16] 中国医药生物技术协会药物性肝损伤防治技术专业委员会,中华医学会肝病学分会药物性肝病学组.中国药物性肝损伤诊治指南(2023年版)[J].《中华肝脏病杂志》,2023,31(4): 355-384. 

[17] Li X, et al. Synergistic hepatotoxicity of acetaminophen and Polygonum multiflorum in mice[J] .Ethnopharmacol.2019,245:112-120.

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作者简介
                   
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周永梅 主任中药师,天津市天津医院药学部。研究方向:中药临床药学,中药质量标准。
通信作者简介
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冯鑫 主任药师,天津市天津医院药学部。研究方向:临床药学,药事管理,药物经济学。
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