南开大学 药物化学生物学全国重点实验室，天津 300350
摘要：分子胶是一类新型小分子化合物，通过与细胞内的E3泛素连接酶复合体结合，诱导特定蛋白质的泛素化修饰和降解。在癌症治疗中，分子胶通过选择性降解异常表达的致病蛋白，恢复细胞正常功能，抑制肿瘤生长和扩散。与传统药物相比，分子胶具有更高的选择性和更低的副作用，并可与其他疗法联合使用。尽管目前仍处于研究阶段，但分子胶已展现出巨大潜力，有望成为未来癌症治疗的重要策略，为患者带来新希望。
关键词：分子胶 癌症 蛋白质降解
在癌症治疗的漫长征途中，科学家们不断探索新的方法来攻克这一全球性的健康难题。近年来，一种名为“分子胶”的新型化合物引起了科学界的广泛关注。这种化合物通过一种独特的作用机制，为癌症治疗带来了新的希望。
一、分子胶是什么？
分子胶是一类能够诱导蛋白质降解的小分子化合物。它们通过与细胞内的E3泛素连接酶复合体结合，促进特定蛋白质的泛素化修饰，从而将这些蛋白质标记为“垃圾”，最终被细胞内的蛋白酶体降解[1]。这种机制类似于一种“分子胶水”，将蛋白质与泛素连接酶“粘合”在一起，加速蛋白质的降解过程。分子胶通常通过以下方式稳定肿瘤细胞中的蛋白质复合物：
1.1促进E3泛素连接酶与底物结合：如沙利度胺及其衍生物（来那度胺、泊马度胺）作为分子胶，能够桥接CRBN（Cereblon）与转录因子（如IKZF1/3）或致癌蛋白（如CK1α），诱导其泛素化降解，从而抑制多发性骨髓瘤等肿瘤的生长[1-2]。
1.2稳定功能性蛋白复合物：某些分子胶可增强抑癌蛋白复合物的稳定性。例如，CDK12-cyclin K复合物的稳定可通过调节DNA损伤修复途径，抑制肿瘤进展[3]。
二、分子胶如何用于癌症治疗？
在癌症细胞中，某些关键蛋白质的异常表达或功能失调是导致肿瘤发生、发展和耐药的重要原因。分子胶通过选择性地降解这些“致病蛋白”，恢复细胞的正常生理功能，从而抑制肿瘤的生长和扩散。蛋白质-蛋白质相互作用在细胞内的信号传导、代谢调控和基因表达等过程中起着关键作用。肿瘤细胞的生长、增殖和转移往往依赖于特定的蛋白质相互作用网络。分子胶通过调控这些相互作用，能够精确地干预肿瘤细胞的生物学过程。分子胶在肿瘤治疗过程中主要通过以下两种方式发挥作用：
2.1 靶向蛋白降解
泛素-蛋白酶体系统（Ubiquitin-Proteasome System, UPS）是细胞内蛋白质降解的主要途径之一，负责调控多种细胞过程，包括细胞周期、信号转导、基因表达等[4]。其基本原理是通过泛素分子对目标蛋白进行标记，随后由26S蛋白酶体识别并降解这些标记的蛋白质。具体过程如下[5]：首先，泛素激活酶（E1）将泛素激活，然后转移至泛素结合酶（E2）。泛素连接酶（E3）识别并结合目标蛋白，协助E2将泛素共价连接到目标蛋白的赖氨酸残基上，形成多泛素链。被泛素标记的蛋白质被26S蛋白酶体识别并降解，释放出氨基酸供细胞再利用。分子胶可以通过与E3泛素连接酶结合，诱导其与目标蛋白的相互作用，从而促进目标蛋白的泛素化和降解。
图-1经泛素蛋白酶体系统（UPS）降解蛋白质的机制[5]
在癌症细胞中，某些关键蛋白质的异常表达或功能失调是导致肿瘤发生、发展和耐药的重要原因。分子胶通过选择性地降解这些“致病蛋白”，恢复细胞的正常生理功能，从而抑制肿瘤的生长和扩散。例如，研究人员发现一种名为LXH-3-71的分子胶可以诱导3-磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）的降解，从而抑制结直肠癌干细胞的增殖和自我更新能力[6-7]。
图-2 LXH-3-71 作为一种分子胶诱导PHGDH 与DDB1-CUL4 泛素连接酶之间的相互作用，通过泛素化蛋白酶体通路触发PHGDH 的降解，进而导致癌细胞的干性受到抑制[6]。
2.2 调控信号通路
某些分子胶能够稳定肿瘤细胞中的关键蛋白质复合物，从而抑制肿瘤细胞的增殖或诱导其凋亡[8-9]。例如，分子胶可以稳定肿瘤抑制蛋白与转录因子的复合物，增强肿瘤抑制蛋白的功能，从而抑制肿瘤细胞的生长，分子胶可稳定肿瘤抑制复合物（如p53-MDM2复合物），阻断MDM2介导的p53降解，恢复p53的抑癌功能[10]。这种机制在癌症治疗中尤为重要，因为许多肿瘤细胞依赖于某些关键蛋白的过度表达或异常活性。
图-3 MDM2/MDMX多维度控制P53稳定性[10]
三、分子胶的优势
与传统的癌症治疗药物相比，分子胶具有显著的优势。首先，它们通过诱导蛋白质降解，而不是直接抑制蛋白质的酶活性，因此可以更有效地消除致病蛋白的功能。其次，分子胶的作用具有高度的选择性，能够特异性地降解目标蛋白质，从而减少对正常细胞的副作用[11]。此外，分子胶还可以与其他治疗方法（如化疗、靶向治疗）联合使用，进一步提高治疗效果。例如，多发性骨髓瘤和淋巴瘤，往往依赖于某些关键蛋白的过度表达或异常活性。分子胶通过诱导这些关键蛋白的降解，能够有效地抑制肿瘤细胞的生长和存活；乳腺癌、肺癌和结直肠癌，往往依赖于多个信号通路的激活。分子胶通过调控这些信号通路中的关键蛋白质相互作用，能够抑制肿瘤细胞的增殖和转移；分子胶通过调控特定的蛋白质相互作用，能够精确地干预肿瘤细胞的生物学过程，具有较高的选择性。由于分子胶的作用机制是通过调控蛋白质相互作用，而不是直接抑制酶的活性，因此其毒性较低。
四、分子胶的未来
尽管分子胶在癌症治疗中展现出巨大的潜力，但目前仍处于研究和开发阶段，科学家们正在努力发现更多具有不同靶点的分子胶，并探索其在多种癌症类型中的应用[12]。由于分子胶的作用机制依赖于特定的蛋白质相互作用，因此靶点的选择至关重要，分子胶的设计和优化需要综合考虑其与目标蛋白和E3泛素连接酶的亲和力、稳定性和药代动力学特性，随着蛋白质组学和结构生物学的发展，未来将有更多的蛋白质相互作用靶点被发现和验证。分子胶可以与其他肿瘤治疗策略（如免疫治疗、靶向治疗等）联合使用，发挥协同作用，提高肿瘤治疗的效果。
五、结语
分子胶作为一种新兴的癌症治疗策略，为攻克癌症提供了新的思路和方法。它们通过诱导蛋白质降解，选择性地消除癌细胞中的关键致病蛋白，从而抑制肿瘤的生长和扩散。随着研究的不断深入，分子胶有望成为未来癌症治疗的重要组成部分，为患者带来新的希望。
参考文献
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审稿人意见
1. 文中提及，分子胶能稳定肿瘤细胞中的关键蛋白质复合物，但后文无更多展开与解释，建议补充。
2. 文中第一个小标题"分子胶是什么"，其下三个自然段，只有第一个自然段是介绍何为分子胶，后两段均为介绍ups系统，及分子胶如何抗肿瘤，建议移至标题“分子胶如何用于癌症治疗”下。
3. 参考文献第一篇，介绍PHGDH小分子抑制剂的鉴定，与本文主题无关，建议删除。并补充与分子胶稳定肿瘤细胞中的关键蛋白质复合物的相关文献。此外，建议补充介绍分子胶研究进展的综述类参考文献、解释UPS系统的综述类文献、和与分子胶抗肿瘤相关的其他研究进展文献等。
作者简介
刘宁，女，1986年7月出生，河北衡水人，汉族，南开大学药物化学生物学全国重点实验室，实验师，从事高分辨生物质谱技术和创新药物研发，通讯地址：天津市海河教育园区同砚路38号南开大学津南校区综合实验楼D121-2，邮编：300350，联系电话：13821239568，邮箱：liuning@nankai.edu.cn
王倩倩，通讯地址：天津市海河教育园区同砚路38号南开大学津南校区综合实验楼D121-2，邮编：300350，联系电话：15302169513，邮箱：lx_wangqianqian@163.com