炙手可热的胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs），正在大杀四方。
除了降糖和减重之外，阿尔茨海默病等痴呆症与GLP-1RAs之间的关系也越来越密切。
已经有回顾性研究发现使用GLP-1RAs与痴呆症发生率显著降低有关[1]，还有一些基础研究发现GLP-1RAs可以减少Aβ积累、tau过度磷酸化和神经炎症[2]。
也正是基于上述这些发现，诺和诺德在2020年12月宣布，启动口服司美格鲁肽治疗阿尔茨海默病的3期临床开发试验（NCT04777396和NCT04777409）[3]。
不过，对于GLP-1RAs为啥有这些功能，目前还知之甚少。
近日，由温州医科大学宋伟宏和南京大学医学院附属鼓楼医院张韵领衔的研究团队，在著名期刊《自然·衰老》上发表一篇重要研究论文[2]，初步解开了背后的分子机制。
他们发现，GLP-1RAs通过激活AMPK，一方面抑制BACE1的表达，减少Aβ的生成；另一方面增强小胶质细胞的吞噬作用，并减轻神经炎症；再一方面恢复星形胶质细胞的供能功能。在上述三重机制的加持下，GLP-1RAs可以减轻模式小鼠的阿尔茨海默病病理和认知障碍。
张韵、首都医科大学宣武医院的陈华秋和温州医科大学的冯艺佳，是论文的共同第一作者。
研究人员先比较了野生型小鼠和阿尔茨海默病（AD）转基因小鼠APP23/PS45的血浆GLP-1水平，结果发现AD模式小鼠的GLP-1水平只有野生型小鼠的一半左右，而且AD模式小鼠神经元的葡萄糖摄取和ATP生成也有所降低。
在分析AD患者的大脑成像数据和血液GLP-1水平之后，研究人员发现血浆GLP-1水平与海马中Aβ斑块积累之间存在很强的负相关性。不难推出，血浆GLP-1水平低与海马中Aβ负荷增加有关。
于是，研究人员采用了一种叫做exendin-4的GLP-1RA，用exendin-4处理之后，就可以恢复AD神经元的葡萄糖摄取能力和ATP生成能力，以及恢复AD相关星形胶质细胞的脂肪酸氧化（FAO，为大脑供能）。
更有意思的是，exendin-4处理可以降低正常神经元和AD相关神经元中β分泌酶BACE1的水平。要知道，BACE1与Aβ的产生密切相关。后续实验也发现，exendin-4处理AD神经元之后，Aβ40和Aβ42的水平显著下降，但是APP的表达水平并未发生变化。这就说明，exendin-4等GLP-1RA可能是通过抑制BACE1的表达，阻止了Aβ的产生。
值得注意的是，AMPK抑制剂可以消除exendin-4的上述作用。这表明，AMPK的酶活性在exendin-4等GLP-1RA发挥作用的过程中不可或缺。随后，研究人员分别用AMPK抑制剂和激活剂处理特定细胞系，发现BACE1启动子的活性分别提升3-5倍，或者下降到正常水平的50%左右。
不难看出，AMPK确实在调节BACE1的表达。后续研究证实，中间是NF-κB信号在牵线搭桥。简单来说，GLP-1RA处理激活了AMPK，降低了NF-κB的活性，进而抑制了NF-κB与BACE1启动子的结合，最终降低了BACE1的表达水平，导致Aβ产量降低。
除了对神经元的影响之外，研究人员还注意到，GLP-1RA也可以提升小胶质细胞的AMPK活性。此外，还可以增加小胶质细胞中吞噬相关基因的表达，并降低疾病相关小胶质细胞（DAM）基因和炎症相关基因的表达，甚至增强小胶质细胞的吞噬能力。
不仅如此，研究人员在这个研究中还发现，GLP-1RA还能显著减少Aβ诱导的小胶质细胞产生炎性细胞因子的水平，同时增加抗炎细胞因子的产生。不难看出，GLP-1RA可以降低神经炎症。值得注意的是，AMPK抑制剂可以抑制GLP-1RAs的抗炎作用。这说明，GLP-1RAs的抗炎作用也是受AMPK信号通路调控的。
除了上述的细胞实验之外，研究人员还基于AD小鼠模型，进一步验证了GLP-1RAs的上述作用。研究结果表明，即使在体内，GLP-1RA处理也可以增强AMPK活性，减少体内β分泌酶对APP的裂解和Aβ的产生。
在研究的最后，研究人员还证实，exendin-4处理可以使AD模式小鼠大脑中的Aβ斑块减半，并降低了小鼠大脑中促炎细胞因子的水平，以及提升代表小胶质细胞吞噬能力的CD68水平。最重要的是，在接受exendin-4治疗8周后，AD模式小鼠的认知障碍被显著改善。
以上研究结果说明，GLP-1RA通过激活细胞能量代谢重要通路AMPK，显著降低了AD核心病理特征，进而有效改善了AD模式小鼠的认知功能障碍。不难看出，这项研究结果不仅为GLP-1RAs治疗AD提供了重要理论支持，还为开发基于代谢调控的AD靶向治疗药物，提供了新方向。
看完这个研究，我对GLP-1RA治疗阿尔茨海默病的临床研究结果充满了期待。前面那两个研究已经进行到最后阶段了，明年可能就有消息了。
参考文献：
[1].Ballard C, Nørgaard C H, Friedrich S, et al. Liraglutide and semaglutide: Pooled post hoc analysis to evaluate risk of dementia in patients with type 2 diabetes: Human/Human trials: Other[J]. Alzheimer's & Dementia, 2020, 16: e042909.
[2].Zhang Y, Chen H, Feng Y, et al. Activation of AMPK by GLP-1R agonists mitigates Alzheimer-related phenotypes in transgenic mice. Nat Aging. Published online May 20, 2025. doi:10.1038/s43587-025-00869-3
[3].https://www.novonordisk.com/news-and-media/news-and-ir-materials/news-details.html?id=39097
本文作者丨BioTalker