ATS 2025｜哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉和慢阻肺病治疗新突破，特泽利尤单抗带来希望之光

医学界

2025-05-22 19:14发布于上海医学界官方账号

多项研究揭示TSLP抑制剂在哮喘、CRSwNP和COPD中的治疗潜力。

5月16日至21日（美国旧金山时间），美国胸科学会（ATS）年会盛大召开。支气管哮喘（哮喘）、慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）和慢性阻塞性肺疾病（COPD）是常见的三类慢性炎症性疾病，其诊疗进展历来备受关注。

特泽利尤单抗（Tezepelumab）是首个靶向胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）的抗体，在哮喘、CRSwNP和COPD领域中展现出治疗潜力，本次ATS年会呈现了多项特泽利尤单抗治疗哮喘、CRSwNP和COPD的高质量研究成果，引发研讨热潮。

从核心症状到激素减量，TSLP抑制剂治疗哮喘彰显多维获益

2021年12月17日，特泽利尤单抗被美国食品药品监督管理局（FDA）批准作为12岁及以上重度哮喘儿童和成人患者的附加维持治疗，开启了哮喘治疗的新格局。

➤DIRECTION研究事后分析^[1]显示：特泽利尤单抗可显著降低亚洲重度、未控制哮喘患者各类诱因导致的急性发作

DIRECTION研究（NCT03927157）作为中国本土的研究，在针对中国、韩国和菲律宾重度、未控制哮喘患者开展中，特泽利尤单抗使52周哮喘急性发作年化率（AAER）较安慰剂降低74%（95%CI：61%-83%；P<0.001）。本次ATS大会上公布的一项事后分析，评估了在DIRECTION研究中，特泽利尤单抗对按研究者报告的哮喘急性发作诱因分类患者的影响。

DIRECTION是一项Ⅲ期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，入组18-80岁正在接受中/高剂量吸入性糖皮质激素和至少一种其他哮喘控制药物治疗（含或不含口服糖皮质激素）的重度、未控制哮喘患者，随机分配接受特泽利尤单抗210mg或安慰剂皮下注射（每4周一次，共52周）。纳入标准未设基线生物标志物限制。根据研究者电子病例报告表中记录的急性发作诱因分组评估52周AAER，包括：感染性诱因、非感染性吸入性诱因（如天气、空气污染、冷/干燥空气）、其他（如工作、食物、药物）/不明诱因。

研究结果显示，共400例患者接受治疗（特泽利尤单抗组201例，安慰剂组199例）。与安慰剂相比，特泽利尤单抗组52周AAER降低幅度分别为感染性诱因组：50%、非感染性吸入性诱因组：78%、其他/不明诱因组：79%（图1）。与既往研究结果一致，该研究结果表明，特泽利尤单抗可显著降低亚洲重度、未控制哮喘患者各类诱因导致的急性发作。

图1：按急性发作诱因分组的重度、未控制哮喘患者52周的AAER

➤PASSAGE研究中期分析结果^[2]显示：特泽利尤单抗治疗可减少重度哮喘患者急性发作并改善肺功能、哮喘控制和健康相关生活质量

PASSAGE研究（NCT05329194）是一项正在进行中的多中心、单臂、开放标签Ⅳ期研究，纳入既往1年内≥2次急性发作的≥12岁重度哮喘患者，旨在评估特泽利尤单抗在美国真实世界重度哮喘患者人群中的疗效和安全性。根据基线血嗜酸性粒细胞计数（BEC；≥或<300个/μL）和过敏状态（伴/不伴常年性气道过敏原致敏）定义哮喘表型，重点评估四类代表性不足人群：黑人/非裔美国人、青少年（12-17岁）、合并轻中度COPD患者及吸烟者（≥10包/年）。患者每4周皮下注射特泽利尤单抗210mg（末次给药：第48周），持续52周。本次ATS大会上公布了PASSAGE研究的中期分析结果，评估了基线期12个月与随访期AAER，以及基线、24周和52周时的第1秒用力呼气容积（FEV₁）、哮喘控制问卷-6（ACQ-6）、哮喘损害与风险问卷（AIRQ）及圣乔治呼吸问卷（SGRQ）评分。

研究结果显示，共纳入208例患者，AAER总体降低76%，各哮喘表型及代表性不足的群体降幅相似（图2）。基线FEV₁均值（标准差）为2.2L（0.8L），24周和52周时最小二乘均值较基线变化分别为0.11L和0.15L，基线时FEV₁≤80%预计值的患者中，第24周和第52周FEV₁的最小二乘均值变化分别为0.19L和0.23L。24周时有分别有72%、65%和84%的患者ACQ-6、AIRQ和SGRQ评分较基线具有临床意义的改善，52周时改善率分别为77%、62%和83%。

图2：AAER下降幅度，A：总体人群；B：不同哮喘表型；C：代表性不足的人群

该研究结果表明，特泽利尤单抗治疗使美国重度哮喘患者（包括不同表型及代表性不足群体）AAER显著降低，并同步改善肺功能、哮喘控制及健康相关生活质量。

➤WAYFINDER研究^[3]显示：特泽利尤单抗治疗可帮助长期应用口服糖皮质激素（OCS）的重度哮喘患者减少及停用OCS

WAYFINDER研究（NCT05274815）是一项开放标签、单臂、OCS减量Ⅲb期研究，旨在更大规模OCS依赖性重度哮喘人群中评估特泽利尤单抗52周内减少或停用OCS同时不失哮喘控制的能力。

本次ATS大会公布了WAYFINDER研究的主要结果，该研究纳入基线接受OCS（泼尼松/泼尼松龙5-40mg/天或等效剂量）治疗≥3个月的重度哮喘成人患者（涵盖不同基线BEC水平）。患者每4周皮下注射特泽利尤单抗210mg，持续52周。经过4周稳定OCS剂量诱导期后进入48周OCS减量及维持期。共同主要终点（评估于第28和52周）：mOCS剂量≤5mg/天且无哮喘失去控制的患者比例、完全停用OCS且无哮喘失去控制的患者比例。

研究结果显示，共298例患者接受治疗，273例完成研究。基线mOCS平均（标准差）剂量为10.8（6.5）mg/天。第28周时，88.9%的患者实现mOCS剂量≤5mg/天，第52周时为89.9%；第28周和52周时，分别有32.2%和50.3%的患者完全停用OCS。事后分析显示，第52周时，82.2%因肾上腺功能不全使用系统糖皮质激素的患者mOCS剂量≤5mg/天且哮喘控制良好（图3）。安全性特征与既往研究一致。

图3：治疗28和52周时，mOCS剂量≤5mg/天、完全停用OCS且无哮喘失去控制的患者比例以及事后分析中因肾上腺功能不全使用系统糖皮质激素实现mOCS剂量≤5mg/天且哮喘控制良好的患者比例

该研究结果表明，在广泛的重度哮喘人群中，大多数接受特泽利尤单抗治疗的患者实现了mOCS剂量显著降低（≤5mg/天）或完全停用OCS，同时维持哮喘控制。超80%因肾上腺功能不全使用系统糖皮质激素的患者mOCS剂量降低至≤5mg/天。

同时改善上下气道症状，CRSwNP合并哮喘治疗有望迎来新突破

CRSwNP在普通人群中的患病率约为2%~4%，在哮喘患者中患病率上升到7%~15%，在重度哮喘患者中这一比率提高到50%^[4]。CRSWNP合并重度哮喘的患者生活质量严重受损，社会经济负担沉重^[5]。WAYPOINT研究（NCT04851964）是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组Ⅲ期研究，在WAYPOINT研究中，特泽利尤单抗治疗显著缩小了鼻息肉（NP）大小，并改善了患者报告的鼻窦症状。本次ATS大会上公布了一项WAYPOINT研究的分析结果^[6]，评估了特泽利尤单抗对合并哮喘共病的重度、未控制CRSwNP患者的疗效。

该研究纳入重度CRSwNP成人患者（≥18岁），按1:1随机分组，接受特泽利尤单抗210 mg或安慰剂皮下注射（每4周一次，持续52周）。随机化过程确保50-70%患者有哮喘共病（基于病史，未通过研究流程确诊）。共同主要终点为第52周时总鼻息肉评分（NPS）和双周平均鼻塞评分（NCS）较基线的变化。预设亚组分析评估合并哮喘共病患者的NPS、NCS、FEV₁（关键次要终点）及ACQ-6评分（次要终点）。

研究结果显示，特泽利尤单抗组（n=203）与安慰剂组（n=205）中，合并哮喘共病患者分别为122例和126例。基线时，合并哮喘共病患者的平均（SD）FEV₁为2.89（0.89）L，相当于预计值的85.8%（16.4），ACQ-6平均评分为1.82（1.16）。第52周时，特泽利尤单抗治疗在合并哮喘组及不合并哮喘组总NPS、NCS的改善均优于安慰剂（图4）；在合并哮喘患者中，FEV₁维持稳定（组间无显著差异），特泽利尤单抗组ACQ-6评分优于安慰剂组；总体人群中，安慰剂组哮喘急性发作率高于特泽利尤单抗（5.9% vs 0.5%）。

图4：第52周时，合并哮喘组及不合并哮喘组总NPS、NCS的改善

该研究结果表明，特泽利尤单抗显著改善了合并或不合并哮喘共病的重度CRSwNP患者的上呼吸道症状（包括NP体积缩小）及患者报告的鼻塞评分。在合并哮喘的患者中，特泽利尤单抗同步改善了哮喘控制，提示其对下呼吸道症状亦有积极影响。

COURSE系列研究公布，慢阻肺病精准靶向治疗再添新证

COURSE研究是一项多中心、随机对照的Ⅱa期临床研究，旨在探索特泽利尤单抗对中重度COPD成人患者的疗效和安全性。本次ATS大会上，COURSE研究更新了一系列研究结果，进一步探索了特泽利尤单抗对中重度COPD的临床疗效，涵盖对年急性加重风险、生活质量、生物标志物水平、不同基线分层的分析^[7-10]。

研究发现，与安慰剂组相比，无论中度急性加重是否仅采用SCS或仅使用抗生素治疗，特泽利尤单抗治疗组总体以及基线BEC≥150个/µL的患者均显示出COPD急性加重发生率降低^[7]。在生活质量方面，接受特泽利尤单抗治疗的中度至极重度COPD患者在SGRQ各领域评分上较安慰剂组有数值上的改善，不同BEC亚组和SGRQ领域的效果各异，在基线BEC<150个/µL的患者中，症状领域的改善最大，而在基线BEC≥300个/µL的患者中，活动和影响领域的改善最大^[8]。特泽利尤单抗治疗还降低了2型炎症生物标志物水平，如BEC、血清嗜酸性粒细胞源性神经毒素（EDN）和IL-5^[9]。此外，无论患者是否患有慢性支气管炎，特泽利尤单抗治疗均能减少COPD急性加重次数，并在基线BEC≥150个/µL的患者中带来更大的健康相关生活质量改善^[10]。

总的来说，COURSE系列研究为生物制剂应用再添新证，也预示着慢阻肺病的精准靶向治疗时代即将来临，特泽利尤单抗有望成为中重度COPD患者的潜在治疗选择。

总结

TSLP是气道炎症通路中较上游的靶点，特泽利尤单抗直接靶向TSLP，从炎症通路上游开始阻断，或可更广泛、有效地抑制炎症反应。本次ATS 2025年会上，DIRECTION、PASSAGE、WAYFINDER、WAYPOINT及COURSE系列等多项研究聚焦于特泽利尤单抗为哮喘、CRSwNP和COPD患者带来的临床获益，进一步证实了特泽利尤单抗的治疗价值，预示着其有望成为这些疾病患者的重要治疗选择，推动精准靶向治疗的发展。

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