当地时间 2025 年 5 月 17 日至 21 日，美国精神医学学会（APA）年会于美国洛杉矶举行。会议期间，波兰药企 Celon Pharma S.A. 发布了旗下新型磷酸二酯酶 10A（PDE10A）抑制剂 CPL’36 治疗急性精神分裂症的阳性数据。
本项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组 2 期临床试验（NCT05278156）旨在评估两种剂量 CPL’36的疗效、安全性、耐受性及药代动力学特征，共纳入 189 名精神分裂症急性加重的患者，基线病情为重度至中重度，PANSS 总分约 106。患者按 1:1:1 的比例随机分配至 CPL’36 20 mg/d 组、CPL’36 40 mg/d 组或安慰剂组，每日给药一次，治疗 28 天。
研究主要终点为第 28 天时 PANSS 阳性子量表评分较基线的变化。研究同时评估了 PANSS 总分及阴性子量表评分的变化，以及第 2 周和第 4 周时精神分裂症认知功能简明成套测评量表（BACS）评分较基线的变化。
治疗 4 周后，CPL’36 组患者的 PANSS 阳性子量表评分、PANSS 总分、PANSS 阴性子量表评分改善均显著优于安慰剂组，且治疗「非常有效」（highly effective）。具体而言：
PANSS 阳性子量表评分
与安慰剂组相比，CPL’36 20 mg/d 组评分降低 3.7 个单位（与安慰剂的最小二乘均值差，p<0.001，Cohen’s d: 0.73），40 mg/d 组评分降低 6.3 个单位（与安慰剂的最小二乘均值差，p<0.001，Cohen’s d: 1.38），均有统计学显著性意义。
PANSS 总分
与安慰剂组相比，CPL’36 20 mg/d 组总分降低 9.7 个单位（与安慰剂的最小二乘均值差，p<0.001，Cohen’s d: 0.77），40 mg/d 组总分降低 16.4 个单位（与安慰剂的最小二乘均值差，p<0.001，Cohen’s d: 1.47），均有统计学显著性意义。
PANSS 阳性子量表评分
与安慰剂组相比，CPL’36 40 mg/d 组评分降低 2.6 个单位（与安慰剂的最小二乘均值差，p<0.001，Cohen’s d: -0.968）。
CPL’36 的安全性和耐受性总体良好，「治疗中出现的大多数不良事件被定性为轻度。」
此外，CPL’36 还在运动障碍的治疗中展现出了潜力。2025 年 3 月，Celon 宣布 CPL’36 在治疗帕金森病左旋多巴诱导的异动症（LID）的 2 期临床试验中取得了强阳性结果。该研究中，CPL’36 不仅达到了主要终点及多项次要终点，效应量也具有显著的临床意义。
磷酸二酯酶（PDE）在细胞信号传导中发挥了关键的调控作用，已成为治疗多种人类疾病的药物研发热点。例如，PDE3 抑制剂被用于治疗心力衰竭（米力农），PDE4 抑制剂被用于治疗慢性阻塞性肺病（罗氟司特）和银屑病关节炎（阿普米司特）等炎症性疾病，PDE5 抑制剂则被用于治疗勃起功能障碍（西地那非、他达拉非和伐地那非）及肺动脉高压（西地那非）。
PDE10A 是一种能同时灭活 cAMP 和 cGMP 的磷酸二酯酶。PDE10A mRNA 在纹状体表达水平最高，且局限于纹状体中型多棘神经元（MSNs）。MSNs 接收来自黑质和腹侧被盖区的高强度多巴胺能输入，而抑制位于 MSNs 的 D2 受体被视为 D2 受体拮抗剂治疗精神分裂症的重要机制。PDE10A 抑制剂与 D2 受体拮抗剂均可增加 MSNs 的激活，且两者在动物研究中展现出了相似的行为效应，强烈提示 PDE10A 抑制剂可能具有抗精神病活性。然而此前，辉瑞、武田和灵北的 PDE10A 抑制剂在 2 期临床试验中均未能展现出与现有抗精神病药相当的疗效。
图 1 抗精神病药作用机制发展时间轴；14 种独立于多巴胺 D2 受体的作用机制中，此前仅毒蕈碱 M1 受体选择性激动剂的疗效可与传统 D2 受体拮抗剂媲美
参考资料：
1. Novel PDE10A Inhibitor for Acute Schizophrenia Exacerbation Presented at APA Annual Meeting. Psychiatric Times. May 18, 2025. https://www.psychiatrictimes.com/view/novel-pde10a-inhibitor-for-acute-schizophrenia-exacerbation-presented-at-apa-annual-meeting
2. Menniti FS, Chappie TA, Schmidt CJ. PDE10A Inhibitors-Clinical Failure or Window Into Antipsychotic Drug Action? Front Neurosci. 2021 Jan 20;14:600178. doi: 10.3389/fnins.2020.600178.
3. Current report 4/2025 – Phase II top – line results for CPL’ 36, a PDE10a inhibitor in the treatment of Dyskinesia in Parkinson’s disease. https://celonpharma.com/en/current-report-4-2025-phase-ii-top-line-results-for-cpl-36-a-pde10a-inhibitor-in-the-treatment-of-dyskinesia-in-parkinsons-disease/