作为重要的全球癌症研究会议之一，2025 美国癌症研究协会（AACR）年会于当地时间 4 月 25 日至 30 日在芝加哥盛大召开，每年该会议汇聚了众多癌症领域的最新研究成果。今年 AACR 年会上，上海交通大学医学院附属胸科医院陆舜教授团队共公布口头汇报三项（CT008、CT009、CT053），丁香园特将该三项研究的重要内容整理如下，旨在与读者一同交流学习。
EGFR-ADC SYS6010 首次人体试验数据公布SYS6010 是一款靶向表皮生长因子受体（EGFR）的抗体偶联药物（ADC），其组成成分包括：1）靶向 EGFR 的人源化 IgG1 单克隆抗体；通过 3）可切割的甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸四肽接头偶联而成。SYS6010 对 EGFR 具有高选择性和高细胞内吞率，通过旁观者效应抑制 EGFR 阴性细胞的增殖。在奥希替尼耐药的非小细胞肺癌患者来源的异种移植模型（Patient-Derived Xenograft，PDX）中，SYS6010 显示出优异的抗肿瘤活性。2025 年 1 月，SYS6010 已被中国国家药物评审中心（CDE）授予「突破性治疗」认定。图 1.SYS6010 获突破性疗法信息（来自 CDE 官网）本次 AACR 年会中临床试验研讨会（Clinical Trials Minisymposium）专场，上海交通大学医学院附属胸科医院陆舜教授以口头汇报的形式（CT008）公布了 SYS6010 的首次人体试验数据[1]。这是一项多中心、开放标签的Ⅰ期临床研究，旨在评估 SYS6010 在标准治疗失败或不耐受的晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性及初步疗效。研究入组了 EGFR 突变/EGFR 扩增/EGFR 中或高表达（EGFR IHC 2+ 或 3+，且阳性肿瘤细胞百分比 ≥50%）实体瘤患者和 EGFR 突变/EGFR 中或高表达的非小细胞肺癌患者。研究分为两部分： 研究主要终点为安全性、最大耐受剂量（MTD）和推荐的Ⅱ期剂量（RP2D）。次要终点：客观缓解率（ORR）、持续缓解时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和药代动力学（PK）。截至 2025 年 1 月 10 日，共 269 例患者接受至少 1 剂 SYS6010 治疗，最常见癌种为非小细胞肺癌（NSCLC，n = 164），既往抗肿瘤治疗线数中位数为 3 线（范围 1-11 线）。 安全性方面，6.4 mg/kg 剂量组发生 1 例剂量限制性毒性（DLT，4 级血小板减少症），但未达到最大耐受剂量（MTD）。治疗相关不良事件（TRAE）发生率为 97.8%（263 例），其中 ≥3 级 TRAE 占 49.8%。常见 TRAE（所有级别 /≥3 级）主要为骨髓抑制为主的血液毒性包括白细胞减少（61.3%/23.4%）、贫血（62.5%/8.6%）、恶心（62.8%/1.5%）、血小板减少（58%/17.8%）、中性粒细胞减少（53.5%/27.1%）。疗效方面，224 例患者可进行疗效评估。整体人群的客观缓解率（ORR）为 31.3%（95%CI：25.2%-37.8%），疾病控制率（DCR）达 85.3%（95%CI：79.9%-89.6%）；4.8 mg/kg 剂量组中 112 例患者的 ORR 为 37.5%（95%CI：28.5%-47.1%），DCR 为 83%（95%CI：74.8%-89.5%）。亚组分析显示，在 EGFR 突变非鳞非小细胞肺癌患者中，4.8 mg/kg 剂量组的 ORR 及 DCR 分别为 46.9%（95%CI：32.5%-61.7%）和 93.9%（95%CI：83.1%-98.7%），中位 PFS 为 7.6 个月，中位 DOR 为 4.8 个月。既往接受 EGFR-TKI 单药治疗失败的 EGFR 突变人群中，4.8 mg/kg 剂量组的 ORR 达 88.9%（95%CI：51.8%-99.7%），DCR 为 100%（95%CI：66.4%-100%）；EGFR-TKI 联合铂类化疗失败的 EGFR 突变人群中，4.8 mg/kg 剂量组的 ORR 为 34.2%（95%CI：19.6%-51.4%），DCR 为 92.1%（95%CI：78.6%-98.3%）。在 7 例 EGFR 野生型和 EGFR 中/高表达患者（EGFR IHC 2+/或 3+ 且阳性细胞 ≥50%）中，ORR 为 71.4%（95%CI：29%-96.3%），DCR 为 85.7%（95%CI：42.1%-99.6%）。SYS6010 在晚期实体瘤患者中展现出可耐受的安全性及良好疗效，尤其在 EGFR-TKI 耐药或 EGFR 野生型的非鳞状 NSCLC 患者中显示出良好的治疗潜力。阿美替尼联合化疗用于 EGFR+ 晚期 NSCLC 一线治疗约 30% 的非小细胞肺癌（NSCLC）患者携带表皮生长因子受体（EGFR）突变。阿美替尼作为中国首个原研第三代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），可有效抑制 EGFR 敏感突变（ex19del/L858R）及耐药突变 T790M，目前已成为我国 EGFR 致敏突变（外显子 19 缺失或 L858R 突变）的晚期或转移性 NSCLC 一线标准治疗方案。二线治疗既往经 EGFR-TKI 治疗进展且 T790M 突变阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 患者；
一线治疗 EGFR 外显子 19 缺失或外显子 21 L858R 置换突变阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 成人患者；
用于接受含铂放化疗期间或之后未出现疾病进展、且具有 EGFR 外显子 19 缺失或外显子 21 L858R 置换突变的局部晚期不可切除（Ⅲ 期）NSCLC 成人患者的治疗；
用于具有 EGFR 外显子 19 缺失或外显子 21（L858R）置换突变阳性 NSCLC 成人患者切除术后的辅助治疗。
临床研究显示，与 EGFR-TKI 单药治疗相比，EGFR-TKI 联合化疗可进一步改善患者预后[3]。基于这一思路设计的 AENEAS2 研究（NCT04923906）是一项随机、开放标签、多中心 Ⅲ 期临床研究，旨在评估阿美替尼联合化疗对比单药阿美替尼用于 EGFR 致敏突变的局部晚期或转移性 NSCLC 一线治疗的疗效与安全性。2024 年 11 月，国家药品监督管理局（NMPA）已受理阿美替尼联合培美曲塞和铂类化疗用于 EGFR 外显子 19 缺失或 L858R 置换突变的局部晚期或转移性 NSCLC 成人患者一线治疗的上市许可申请，该申请基于 AENEAS2 研究的 Ⅲ 期数据支持。本次 AACR 年会上，上海交通大学医学院附属胸科医院陆舜教授牵头开展的第三代 EGFR-TKI 阿美替尼联合化疗一线治疗 EGFR 突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的 III 期临床研究 AENEAS2 以全体大会口头报告（Plenary Oral Presentation）的形式正式发布[2]。AENEAS2 是一项随机、开放标签、多中心Ⅲ期试验，共纳入 624 名局部晚期（ⅢB-ⅢC 期）或转移性（Ⅳ期）EGFR 突变 NSCLC 患者。研究纳入未接受过治疗的 EGFR 突变（外显子 19 缺失或 L858R 突变）局部晚期或转移性 NSCLC 患者，按 1:1 比例随机分配至阿美替尼联合化疗组（阿美替尼 110 mg 每日一次口服联合培美曲塞 500 mg/m2 + 顺铂 75 mg/m2 或卡铂 AUC5）或阿美替尼单药组（阿美替尼 110 mg 每日一次口服）。主要终点为独立审查委员会（IRC）根据 RECIST v1.1 评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括研究者评估的 PFS、独立审查委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、总生存期（OS）、以及安全性等。数据截止日期为 2024 年 6 月 18 日。研究共 624 例患者入组，其中联合治疗组 310 例，单药组 314 例，按 EGFR 突变类型（Ex19del vs L858R）和基线中枢神经系统（CNS）转移状态（是 vs 否）进行分层。两组基线特征均衡：中位年龄分别为 58.0 岁（30～84 岁）和 59.0 岁（31～81 岁），女性占比 55.5% vs 52.5%，Ex19del 突变 49.0% vs 49.0%，L858R 突变 51.0% vs 51.0%，CNS 转移 30.0% vs 30.9%。中位随访时间 23.4 个月。研究主要终点方面，IRC 评估的 PFS 结果显示，联合治疗组中位 PFS 为 28.9 个月（95%CI：26.3-未达到），单药组为 18.9 个月（95%CI：17.8-21.1），风险比（HR）为 0.471（95%CI：0.371-0.598，P<0.0001），疾病进展或死亡风险降低 52.9%。 PFS 亚组分析结果显示，所有预设亚组均显示一致获益：脑转移亚组中位 PFS：26.3 vs. 18.0 个月（HR = 0.56；95%CI：0.37-0.83，P<0.0001）；基线不伴脑转移亚组中位 PFS：31.7 vs. 20.5 个月（HR = 0.43；95%CI：0.32-0.58，P<0.0001）图 8. PFS 亚组分析数据
疗效评估的其他次要终点方面，阿美替尼联合化疗组 ORR 和 DoR 均有所提升：ORR 为 93.2% vs. 87.3%，中位 DoR 为 27.6 vs. 19.3 个月。
OS 结果数据尚未成熟（OS 事件发生率 21.6%），联合治疗组显示出显著生存获益趋势（HR = 0.442，95% CI：0.308-0.636，P<0.0001）。
图 9. OS 数据结果
化疗完成情况方面，培美曲塞中位治疗周期 20.0 个（范围 1～42），88.8% 患者完成 4～6 周期铂类化疗。
安全性方面，≥3 级治疗相关不良事件（AE）发生率为 75.7%（联合组）vs 23.7%（单药组），因 AE 导致阿美替尼停药率 3.0% vs 1.3%，联合治疗安全性特征与单药及化疗已知安全性一致。总体看来，AENEAS2 研究中阿美替尼联合化疗的模式仍然具有可控的安全性。
图 10. 安全性分析结果
对于晚期 EGFR 突变 NSCLC 的一线治疗，阿美替尼联合培美曲塞-铂类化疗较单药阿美替尼显著延长患者 PFS，具有统计学与临床意义，且安全性可控。基于 AENEAS2 研究结果的适应证申请已递交中国国家药品监督管理局（NMPA），有望今年获批。HER2-ADC 瑞康曲妥珠单抗用于晚期肺癌二线治疗SHR-A1811（瑞康曲妥珠单抗）是一款新型 HER2 抗体药物偶联物（ADC），由人源化 HER2 靶向单克隆抗体、基于可切割四肽的连接子及 DNA 拓扑异构酶 I 抑制剂组成，其创新性设计有三个方面[7-9]：
细胞毒性药物方面，该药物创新性地使用了更强载荷瑞泽替康（SHR169265），作为新一代拓扑异构酶 I 抑制剂，其细胞毒性 IC50 值更低，脂溶性与透膜性相较于 DXd 更强，潜在的旁观者杀伤效应更强。
在细胞毒性药物与连接子结合处，创新性地引入了手性环丙基结构，极大地提升了载荷与连接子结合后在血浆中的稳定性，并防止载荷过早释放。
药物-抗体比（DAR）为 6，这一设计有助于实现药物的疗效和安全性平衡。
图 11. SHR-A1811 的药物信息（来自 CDE 官网）
SHR-A1811 单药治疗既往含铂化疗失败的 HER2 突变的晚期非小细胞肺癌患者适应证已获 CDE 突破性治疗认定。HORIZON-Lung 研究是一项旨在探索瑞康曲妥珠单抗用于 HER2 突变的晚期非小细胞肺癌的 I/II 期临床研究。I 期研究部分旨在确定 SHR-A1811 的最大耐受剂量（MTD）并评估其在 HER2 突变 NSCLC 患者中的初步疗效和安全性，研究设计包括剂量递增和剂量扩展阶段。I 期研究结果显示，SHR-A1811 表现出初步的抗肿瘤活性和良好的安全性，并确定 II 期推荐剂量（RP2D）明确为 4.8 mg[5]。
2025 年 4 月，The Lancet Oncology 杂志公布 HORIZON-Lung 研究 II 期结果[6]，其客观缓解率为 73%（95%CI：63.3%-82.0%），中位无进展生存期达 11.5 个月。本次 AACR 年会上，上海交通大学附属胸科医院肿瘤科陆舜教授以口头汇报的形式公布了 HER2 靶向抗体偶联药物（ADC）瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）在晚期 HER2 突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的 HORIZON-Lung 研究 II 期最新结果（截至 2024 年 12 月 14 日）。
研究招募了年龄在 18-75 岁之间，存在 HER2 激活突变的局部晚期或转移性 NSCLC，且既往接受过含铂化疗和抗 PD-1/PD-L1 治疗后进展或不耐受的患者。患者接受 4.8 mg/kg 的 SHR-A1811 静脉注射，每 3 周一次。主要终点是由独立审查委员会（IRC）评估的 ORR，次要终点包括由研究者（INV）评估的 ORR、IRC 和 INV 评估的疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性事件。图 12. HORIZON-Lung 研究设计汇总研究共入组并治疗 94 例患者，既往治疗线数中位数为 2 线（范围 1-9 线），所有患者均接受过铂类化疗和抗 PD-1/PD-L1 治疗，23.4% 接受过抗 HER2 酪氨酸激酶抑制剂（TKI），25.5% 基线时存在脑转移（BM）。最常见 HER2 突变为外显子 20 插入突变（占 94.7%），其中 A775_G776insYVMA 突变占 72.3%。 截至 2024 年 12 月 14 日（中位随访 14.2 个月，范围 4.7-18.2 个月），SHR-A1811 在 HER2 突变非小细胞肺癌（NSCLC）中的疗效数据显示：由独立评审委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）为 74.5%（95%CI：64.4%-82.9%），较既往 Lancet oncology 中报道的数据 73.4% 进一步提升。ORR 亚组分析显示，基线脑转移的患者 ORR 高达 87.5%，既往经过抗 HER2 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的患者 ORR 达到 81.8%。
中位缓解持续时间（DoR）达 9.8 个月（95%CI：8.3-13.9），中位无进展生存期（PFS）为 11.5 个月（95%CI：9.7-15.2），各基线亚组（包括不同突变类型、治疗线数及脑转移状态）均观察到一致的临床获益。
研究者评估的疗效结果与 IRC 一致，进一步验证了数据的可靠性。总生存期（OS）方面，中位 OS 尚未达到，12 个月 OS 率为 88.2%（95%CI：79.8%-93.3%）。
在安全性方面，63 例（67.0%）患者出现 ≥3 级治疗相关不良事件（TRAE），最常见的血液学毒性以中性粒细胞减少、血小板减少为主。8 例（8.5%）患者发生间质性肺病（ILD），大多为 1-2 级（7 例）。仅 2 例（2.1%）因 TRAE 导致停药，研究期间未出现与治疗相关的死亡事件，整体安全性特征可控。
图 14. 安全性结果
HORIZON-Lung 研究的最新结果显示，SHR-A1811（瑞康曲妥珠单抗）在既往经治的晚期 HER2 突变 NSCLC 患者中显示出卓越的客观缓解率，ORR 达 74.5%；并显示出持久的疾病控制效果，DCR 达 98.9%；中位 PFS 达 11.5 个月，12 个月 OS 率为 88.2%；在不同亚组患者中均观察到疗效获益，且安全性可控。研究结果支持瑞康曲妥珠单抗可成为 HER2 突变经治 NSCLC 患者新的治疗选择。SHR-A1811（瑞康曲妥珠单抗）也正在积极向一线治疗布局，一项旨在评估晚期 HER2 突变 NSCLC 接受瑞康曲妥珠单抗 vs. 标准一线治疗方案（免疫 + 化疗）的疗效和安全性的 III 期临床研究正在进行中。[1] Lu S,et al. First-in-human study of SYS6010, a novel EGFR targeting antibody drug conjugate (ADC) for patients with advanced solid tumors. SYS6010.2025AACR. ABS CT008.[2] Lu S,et al. Aumolertinib with or without chemotherapy as first line treatment in locally advanced or metastatic NSCLC with sensitizing EGFR mutations (AENEAS2) .2025AACR. ABS CT053.[3] Planchard D, Jänne P A, Cheng Y, et al. Osimertinib with or without chemotherapy in EGFR-mutated advanced NSCLC[J]. New England Journal of Medicine, 2023, 389(21): 1935-1948.[4] Lu S,et al. SHR-A1811, a HER2-directed antibody-drug conjugate (ADC), in advanced HER2-mutant non-small cell lung cancer (NSCLC): Updated phase 2 results from HORIZON-Lung. SHR-A1811. 2025AACR. ABS CT009.[5] Li Z, Lu S,et al. SHR-A1811 (antibody-drug conjugate) in advanced HER2-mutant non-small cell lung cancer: a multicenter, open-label, phase 1/2 study. Signal Transduct Target Ther. 2024 Jul 15;9(1):182.[6] Li Z, Lu S,et al. Trastuzumab rezetecan, a HER2-directed antibody-drug conjugate, in patients with advanced HER2-mutant non-small-cell lung cancer (HORIZON-Lung): phase 2 results from a multicentre, single-arm study. Lancet Oncol. 2025 Apr;26(4):437-446.[7] Ting. Z, et al. 2023 AACR LB031.[8] Ting. Z, et al. Research Square: doi.org/10.21203/rs.3.rs-3770094/v1.[9] Ogitani Y, et al. Clin Cancer Res (2016) 22 (20): 5097–5108.