肺癌是全球范围内发病率和死亡率最高的癌症类型之一，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌病例的 80%[1]。EGFR 突变是 NSCLC 中最常见的驱动基因突变之一，在亚洲人群的突变率高达 35%-50%[2]。奥希替尼作为一种第三代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI），因其对脑转移的穿透性和对 T790M 突变的抑制作用，目前已被批准用于一线治疗 EGFR 突变阳性的晚期 NSCLC。尽管临床试验中奥希替尼为患者带来了显著的生存获益，但仍然需要通过真实世界（RW）数据来评估其在临床实践中的应用与治疗效果。然而，目前关于奥希替尼一线治疗 EGFR 突变阳性晚期 NSCLC 的 RW 生存依然数据有限，且缺乏长期随访数据[3]。
表 1. 患者纳入和排除标准
该研究的主要终点是评估一线奥希替尼单药治疗的 rwOS；以及描述接受一线奥希替尼单药治疗患者的基线特征。次要终点则包括评估预后风险因素；估计脱落率。
表 3. 研究主要终点和次要终点
奥希替尼 RW 疗效缩短 10 个月，5 年生存率仅 18%
总人群的中位 rwOS 为 28.6 个月（95%CI：26.8-30.9），这显著低于 III 期 FLAURA 临床研究中报道的 38.6 个月（95%CI：34.5-41.8）。在生存率方面，总人群中的 1 年、2 年、3 年、4 年、5 年 rwOS 率分别为 79%、58%、41%、28%、18%，这表明真实世界中的长期生存率仍不够理想。
除此之外，未接受后续治疗（包括二线治疗）且在二线治疗前死亡的患者比例为 29%，这些患者的平均治疗时间为 8.1 个月（95%CI：6.0-9.9）。未接受后续治疗（包括二线治疗）且仍存活的患者比例为 4%。
在接受二线治疗患者（37%）中，开始一线奥希替尼单药治疗和开始二线治疗之间的中位持续时间为 12.8 个月（95%CI：12.0-13.8）；其中，19% 的患者在研究结束前一直接受二线治疗（中位治疗持续时间为 6.2 个月；95%CI：4.2-8.1），34% 的患者最终死亡（中位治疗持续时间为 2.8 个月；95%CI：1.9-3.6）。
图 2. 一线奥希替尼单药治疗的 EGFR 突变 NSCLC 患者的真实世界总生存期（上图）和脱落率（下图）[4]
95% 患者至少存在 1 个风险因素，与临床试验入组人群大相径庭
95% 的患者至少存在一个风险因素，33% 的患者存在两个风险因素，26% 的患者存在三个风险因素。主要风险因素包括：年龄 ≥69 岁（患者占比为 66%）、TP53 阳性（63%）、EGFR 突变类型为 L858R（48%）、脑转移（36%）、东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG PS）≥2（17%）、肝转移为 15%。具有高危因素的患者死亡风险明显较高（p≤0.011）。总的来说，在真实世界研究中，58% 的患者存活时间为 2 年，18% 的患者存活时间为 5 年，33% 的患者没有接受二线治疗。这可能是由于多种原因造成的，例如疾病进展、患者状况不佳或缺乏合适的治疗方案。
在生存期方面，ECOG PS ≥2 的患者中位 rwOS 为 18.1 个月（aHR = 1.78，p<0.001），表明高 ECOG PS 患者体能状态较差，显著增加了死亡风险；合并肝转移的患者中位 rwOS 为 19.3 个月（aHR = 1.91，p<0.001）；合并脑转移的患者中位 rwOS 为 24.3 个月（aHR = 1.24，p = 0.011）；合并 TP53 共突变的患者中位 rwOS 为 25.7 个月（aHR = 1.30，p = 0.011）；合并 EGFR L858R 突变的患者中位 rwOS 为 24.9 个月（aHR = 1.43，p<0.001）；年龄 ≥65 岁的患者中位 rwOS 为 27.0 个月（aHR = 1.26，p = 0.007）。
表 4. 不良生存风险因素的患病率[4]
不同亚组的 rwOS 的比较，携带风险因素的患者 rwOS 更差
ECOG PS ≥ 2 的患者中位 rwOS 明显低于 ECOG PS 0-1 的患者（21.0 vs. 31.0 个月）；ECOG PS ≥3 的患者中位 rwOS 明显低于 ECOG PS 0-1 的患者（12.8 vs. 31.0 个月）；合并脑转移的患者的中位 rwOS 低于无脑转移的患者（24.3 vs. 30.4 个月）；合并肝转移的患者的中位 rwOS 低于无肝转移的患者（19.3 vs. 30.4 个月）；合并 EGFR L858R 突变的患者的中位 rwOS 低于 EGFR 外显子 19 缺失突变患者（24.9 vs. 32.8 个月）；合并 TP53 共突变的患者的中位 rwOS 低于 TP53 突变阴性患者（25.7 vs. 32.9 个月）；不同种族亚组之间的中位 rwOS 没有显著差异（约 28 vs. 30 个月）。
图 3. 根据预后风险因素的存在情况（A.ECOG PS 评分；B. 脑转移；C. 肝转移；D.EGFR 突变类型；E.TP53 突变；F. 种族），一线奥希替尼单药治疗的 EGFR 突变 NSCLC 患者的真实世界总生存期[4]
这项研究表明，与临床试验数据相比，真实世界 OS 显著缩短，2 年生存率从 74% 下降到 58%，5 年生存率从 34% 下降到 18%。此外，年龄 ≥65 岁、脑转移、肝转移、TP53 共突变、EGFR L858R 突变和 ECOG PS ≥2 是影响患者生存的独立风险因素。与临床研究人群相比，真实世界人群中符合临床试验纳入标准的人群 OS 更接近临床研究数据。同时，不同种族之间的 OS 没有显著差异。
与现有研究比较，此项研究是目前为止规模最大、随访时间最长的关于奥希替尼一线治疗 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者 rwOS 的研究。此外，与其他真实世界研究相比，这项研究的 OS 结果与临床研究相比降低更为显著，可能与本研究纳入了更多具有风险因素的患者有关。
将临床试验结果转化为真实世界实践仍面临挑战，主要因为临床试验常排除具有风险因素的患者。因此，需要开发更有效的治疗方法，以改善具有风险因素的 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者的生存。同时，应进一步研究不同种族间 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者的生存差异及其原因。
展望未来，随着新治疗方法的开发，EGFR 突变晚期 NSCLC 患者的生存率有望进一步提高。人工智能和大数据分析的应用将有助于更准确地预测患者预后，并制定个性化治疗方案。此外，多学科合作将推动 EGFR 突变晚期 NSCLC 的治疗研究和临床实践的发展。