编者按：IgA肾病（IgAN）和膜性肾病（MN）是肾小球肾炎的两种主要类型，不仅增加患者经济负担，还显著降低生活质量。阐明IgAN和MN的病因并识别其危险因素，对于制定预防和治疗策略具有重要意义。武汉大学同仁医院肾内科团队采用双向两步孟德尔随机化（MR）分析方法，确定20种环境因素暴露与IgAN和MN之间存在因果关系，其中8对为新的关联对。近期，该研究结果在Renal Failure上发表。
作为自身免疫性疾病，IgAN和MN的发病机制尚未完全明确。尽管现有的“多重打击（multiple-hit）”理论在一定程度上解释了发病过程，但无法充分说明IgAN在地理分布、种族差异及临床异质性方面的明显特征。除遗传和表观遗传因素外，非遗传性因素（环境因素）亦应被考虑在内。已有研究表明，外部（如污染物、饮食、生活方式）和内部（如代谢因素、肠道微生物组、激素、炎症）环境暴露均可能影响IgAN的发生与进展。同样，遗传易感性与环境因素之间的相互作用在MN发病机制中也发挥着重要作用，包括PM 2.5暴露、职业接触碳氢化合物以及幽门螺杆菌感染等。若能及早干预这些环境因素，可能有助于预防或延缓疾病的发生和进展。然而，目前对于特定环境暴露在这两种肾小球疾病中的作用仍存在较大争议。现有证据多来源于观察性研究，易受混杂因素和反向因果关系的影响，且各种暴露因素错综复杂，增加了明确因果关系的难度。因此，需要更高水平的证据来阐明环境暴露对IgAN和MN的影响。
孟德尔随机化（MR）利用遗传变异作为工具变量，是一种建立暴露与结局之间因果关系的有效新策略。与观察性研究相比，MR具有多项优势，包括无需大样本或长期随访即可探究终点事件，可用于研究预期对疾病有害的暴露因素；在一定程度上避免了混杂偏倚和反向因果问题。
武汉大学同仁医院肾内科团队开展研究（图1），利用大规模全基因组关联研究（GWAS）数据，采用双向两步孟德尔随机化（MR）分析方法，评估了五大类共68种环境暴露与两种肾小球疾病（IgAN和MN）发生之间的因果关系，主要方法为逆方差加权法（IVW），通过敏感性分析来验证因果估计的可靠性。此外，进一步通过两步MR分析，探讨个体行为和代谢在外部环境影响疾病风险中的中介作用，为疾病预防提供新的理论依据。
图1. 研究设计概述（A图为关于环境因素与两种肾小球疾病之间因果关系的孟德尔随机化（MR）研究；B图为中介MR分析。）
一
研究结果
1. 基线特征
本研究中所有工具变量的F值均大于10，范围为27至808，SNPs的数量范围为2至300。
研究人员调查了68种环境暴露因素与两种肾小球疾病之间的关系，共确定了20组具有因果关联的关系对，其中8组为新关联，包括IgAN与奶酪摄入、新鲜水果摄入、失眠、认知能力、智力和转铁蛋白饱和度之间的因果关系，以及MN与牛肉摄入、中高强度体力活动之间的因果关系。
研究验证了12组先前观察性研究和MR分析报道的因果关系，包括IgAN与教育水平、家庭收入、饮酒频率、无麸质饮食、甘油三酯水平、BMI、腰围、体脂百分比及血压之间的关联，以及MN与教育水平、腰臀比（WHR）及氮氧化物暴露之间的关联。
值得注意的是，研究还发现失眠、BMI和腰围在教育水平与IgAN风险之间的因果关系中起到了部分中介作用。
2.环境因素对IgAN的因果效应（图2）
图2. 环境因素对IgAN的因果效应
（1）社会经济因素方面
单变量IVW分析显示，基因预测的教育程度（EA）升高与IgAN风险降低具有因果关系（OR=0.433，95%CI：0.334~0.560，P=2.316×10-10）。基因预测的家庭平均收入升高也与IgAN风险降低有关（OR=0.617，95%CI：0.499~0.764，P=9.56×10-6）。
（2）行为因素方面
IVW方法显示，基因预测的饮酒频率较高和失眠与IgAN发病风险较高存在因果关系（OR=1.242，95%CI：1.096~1.409，P<0.001；OR=1.651，95%CI：1.070~2.549，P=0.023）。饮酒频率存在异质性，未检测到多效性。失眠方面，未发现异质性和水平多效性。在饮食习惯方面，基因预测的无麸质饮食、奶酪摄入和新鲜水果摄入与IgAN发病风险较低存在因果关系。无麸质饮食存在异质性。以上三种饮食均未检测到多效性。
（3）代谢因素方面
MR分析表明，基因预测的甘油三酯水平较高（OR=1.114，95%CI：1.034~1.200，P=0.004）和转铁蛋白饱和度较高（OR=1.094，95%CI：1.030~1.163，P=0.004）与IgAN发病风险较高相关。甘油三酯水平存在异质性，但未发现水平多效性。转铁蛋白饱和度未发现异质性或水平多效性。（4）肥胖相关指标方面
基因预测的腰围较高（OR=1.255，95%CI：1.144~1.375，P=1.19×10-6）、臀围较高（OR=1.169，95%CI：1.080~1.265，P=7.31×10-5）、体脂百分比较高（OR=1.144，95%CI：1.023~1.279，P=0.019）和BMI较高（OR=1.202，95%CI：1.119~1.291，P=4.56×10-7）与IgAN发病风险增加存在因果关系。
在血压方面，孟德尔随机化分析表明，收缩压较高（OR=1.188，95%CI：1.045~1.349，P=0.008）和舒张压较高（OR=1.254，95%CI：1.084~1.451，P=0.002）与IgAN发病风险增加显著相关。血压方面未检测到多效性。
（5）认知亚组方面
孟德尔随机化分析显示，基因预测的认知能力较好（OR=0.706，95%CI：0.618~0.806，P=2.57×10-7）和智力水平较高（OR=0.762，95%CI：0.668~0.869，P=5.25×10-5）与IgAN发病风险较低相关，且未检测到多效性。
3.环境因素对MN的因果效应（图3）
图3. 环境因素对MN的因果效应
（1）社会经济因素方面
单变量MR分析显示，基因预测的教育程度（EA）升高，与MN风险降低具有提示性关联（OR=0.283，95%CI：0.087~0.919，P=0.036）。
（2）行为因素方面
在中到高强度体力活动与MN风险的MR分析中，经过剔除两个因水平多效性异常的SNP后，基因预测的中到高强度体力活动与MN风险降低相关（OR=0.161，95%CI：0.033~0.795，P=0.025）。此外，基因预测的牛肉摄入量升高与MN发病风险显著增加相关（OR=56.109，95%CI：5.126~614.139，P＜0.001）。上述两个因素均未检测到异质性或多效性。
（3）肥胖相关指标方面
基因预测的较高腰臀比（WHR，已校正BMI）与MN风险升高存在因果关系（OR=1.476，95%CI：1.046~2.083，P=0.027）。
（4）空气污染暴露方面
单变量MR分析显示，氮氧化物（NO）与MN发病风险较高呈正相关（OR=54.986，95%CI：1.92~1.574×103，P=0.019）。然而，基因预测的PM2.5（P=0.769）、PM10（P=0.796）和二氧化氮（P=0.111）与MN发病风险无因果关联，且没有多效性的证据。
4.反向因果关系MR分析
以IgAN为暴露因素进行的反向MR分析发现，IgAN与无麸质饮食（OR=0.970，95%CI：0.947~0.983，P＜0.001）、奶酪摄入（OR=0.970，95%CI：0.947~0.993，P=0.011）、认知表现（OR=0.928，95%CI：0.879~0.980，P=0.008）、智力水平（OR=0.949，95%CI：0.927~0.972，P＜0.001）及臀围（OR=0.937，95%CI：0.893~0.984，P=0.009）呈负向因果关联；IgAN与甘油三酯（TG）水平呈正向因果关联（OR=1.091，95%CI：1.026~1.160，P=0.005）。上述关联均无多效性的证据。
IgAN与受教育程度、家庭收入、饮酒频率、新鲜水果摄入、腰围、体脂百分比、BMI及转铁蛋白饱和度之间未发现显著因果关系（P＞0.05），也无水平多效性的证据。基因预测的IgAN与失眠无因果关联（P>0.05），但检测到有多效性（P=0.004）。未检测到IgAN与血压特征之间的关联。
以MN为暴露因素进行的反向MR分析发现，MN对中等到剧烈的体力活动水平存在负向因果关联（OR=0.991，95%CI：0.983–0.999，P=0.021），没有多效性的证据（P=0.960）。在MN与受教育程度、校正BMI后的腰臀比、牛肉摄入和氮氧化物的孟德尔随机化分析中未发现因果关联（P>0.05），也没有水平多效性的证据（P>0.05）。
5.中介孟德尔随机化分析
基于文献综述，本研究进一步探究了受教育程度（EA）与IgAN风险之间因果关系的潜在中介因素。
在第一步单变量MR（UVMR）分析中，结果显示：受教育程度与饮酒频率、奶酪摄入、新鲜水果摄入、体脂百分比、BMI、失眠相关（P<0.001），且无多效性的证据（P<0.05）。在第二步调整受教育程度后进行的多变量孟德尔随机化（MVMR）分析中，失眠、BMI、腰围之间存在正向因果关系，且无多效性的证据（P<0.05）。失眠、BMI和腰围在受教育程度与IgAN因果关系中的中介效应分别为-0.099（β=-0.099，95%CI：-0.175~-0.023，P=0.011）、-0.087（β=-0.087，95%CI：-0.145~-0.030，P=0.003）、-0.078（β=-0.078，95%CI：-0.132~-0.024，P=0.004）。在受教育程度对IgAN的总效应中，可用失眠、BMI、腰围解释的占比分别为12.52%、11.06%、9.93%。
二
研究结论及意义
这项MR研究首次全面分析了68种环境因素与IgAN和MN之间的因果关系，确定了20组因果关联，包括8对新的关联对，并验证了先前报道的12对关联对。这项研究为建立IgAN和MN精确的病因学和风险评估证据提供了潜在基础，从而为制定新的疾病预防策略提供了潜在方向。
来源：Ren Fail. 2025 Dec;47(1):2486620.
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