1.胰腺癌被称为“癌中之王”，五年生存率低于10%，传统化疗和放疗效果有限，免疫疗法表现不佳。
2.研究人员在《科学》杂志上首次系统性地探索了胰腺癌细胞中一类特殊的抗原——隐性抗原肽。
3.通过生成靶向抗原肽的T细胞，研究者成功引导T细胞高效清除了胰腺癌细胞。
4.为此，研究者找到了一种增强T细胞的潜在新方向，利用CRISPR/Cas9技术构建TCR-T细胞。
5.实验结果显示，TCR-T细胞在胰腺癌小鼠模型中显著延缓肿瘤生长速度，有望帮助延长患者生存期。
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癌症是当下医学界的重大挑战之一。在各种癌症类型中，胰腺癌因进展迅速和极高的致死率，被称作“癌中之王”。相关统计数据显示，胰腺癌患者的五年生存率低于10%。不仅传统的化疗和放疗效果有限，免疫疗法在胰腺癌中的表现也远不如在其他癌症中那样显著。
而胰腺癌之所以如此难治，与它的复杂性、隐匿性密切相关。胰腺癌的肿瘤组织中含有大量的基质细胞，并且与各类免疫细胞构成了复杂的肿瘤微环境。实际有害的癌细胞往往占比较低且藏在肿瘤深处，这会导致免疫疗法更加难以发挥作用；另外，胰腺癌的肿瘤突变负荷往往较低，这意味着它们没有足够的抗原供免疫细胞识别。因此，寻找新的抗原靶点成为突破胰腺癌免疫治疗瓶颈的关键。
图片来源：123RF
在最新的《科学》杂志上，来自麻省理工学院、丹娜-法伯癌症研究所的研究团队首次系统性地探索了胰腺癌细胞中一类特殊的抗原——隐性抗原肽（cryptic peptides）。这些抗原并非来自常规的蛋白质编码基因，而是源自基因组中一些“非编码”区域。尽管不参与蛋白生成，它们在某些情况下可以通过异常翻译产生肽段。新研究发现了约500种只存在于胰腺癌肿瘤的隐性抗原肽，通过生成靶向抗原肽的T细胞，研究者成功引导T细胞高效清除了胰腺癌细胞。这或许有望给治疗“癌王”带来全新转机。
研究中，作者首先获取了来自胰腺癌患者的肿瘤组织样本，并基于此构建了一批肿瘤类器官。这些类器官能够复制、模拟胰腺肿瘤结构以及发育过程。结果显示，随着类器官的生长，组织中产生了大量新生抗原，但绝大多数都属于隐性抗原肽。研究从中共鉴定出约1700种隐性抗原肽，平均每个肿瘤类器官中有250种。
后续的分析发现，大约有500种隐性抗原肽只存在于胰腺癌细胞而不出现在健康组织中，研究者进一步将这些肽段归类为癌症限制隐性抗原肽。随后，他们在其中挑选了30多种抗原肽暴露于T细胞环境中。结果有12种抗原肽可以显著刺激T细胞产生特异性的免疫反应。这些被激活的 T 细胞能够识别并杀死表达相应抗原肽的胰腺癌细胞，对正常细胞没有影响。
▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）
有了上述发现，研究者找到了一种增强T细胞的潜在新方向。借助CRISPR/Cas9技术，他们将识别这些癌症限制隐性抗原肽的T细胞受体导入到了天然T细胞中，构建了一批TCR-T细胞。
实验中，这些TCR-T细胞表现出强大的肿瘤杀伤能力。它们不仅能快速识别目标胰腺癌细胞，还能释放穿孔素、颗粒酶来直接杀死癌细胞，或者分泌干扰素γ、肿瘤坏死因子增强抗肿瘤免疫反应。在胰腺癌小鼠模型中，相较于对照组，TCR-T细胞可以显著延缓肿瘤的生长速度。实验组的肿瘤体积更小，同时肿瘤内部含有许多活性较强的TCR-T细胞。
相较于直接改造T细胞，研究团队认为未来可以设计一些针对癌症限制隐性抗原肽的疫苗。通过注射疫苗直接刺激，在人体内部“创造”靶向肿瘤的T细胞。这些新思路或许将有望帮助延长胰腺癌患者的生存期，提升患者生存质量。
参考资料：
[1] Pancreatic cancer-restricted cryptic antigens are targets for T cell recognition. Science (2025). DOI: 10.1126/science.adk3487
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