1.阿尔茨海默病是目前全球范围内难以治愈的疾病，现有药物大多只能暂时缓解症状。
2.人工智能在医学领域的应用为攻克阿尔茨海默病带来了新的希望。
3.科研人员发现磷酸甘油酸脱氢酶(PHGDH)可能是阿尔茨海默病的致病因素和治疗靶点。
4.通过AI技术，科研人员成功解析了PHGDH蛋白的三维结构，揭示了其基因调控功能。
5.AI助力发现了潜在的治疗靶点和小分子抑制剂NCT-503，有望推动阿尔茨海默病研究和治疗领域向前迈进。
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Hello ，亲爱的读者朋友们！
在全球，每 9 个 65 岁以上的老人中就有 1 人受阿尔茨海默病（AD）困扰。它不仅让患者逐渐失去认知能力、忘记亲人面孔，更让无数家庭陷入照护困境。
针对阿尔茨海默病的治疗手段有限，现有药物大多只能暂时缓解症状，无法彻底治愈疾病。而人工智能（AI）的兴起为攻克这一难题带来了新的希望。AI 凭借其强大的数据处理和分析能力，为破解这一医学难题带来前所未有的机遇。
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目标：寻找新的突破口
多数阿尔茨海默病患者的患病原因令人困惑，他们并没有携带已知的致病基因突变，属于 “散发型”病例，这使得探究其发病机制困难重重。因此寻找新的致病因素和治疗靶点成为医学领域亟待解决的关键问题。
1. PHGDH的发现
此前，加州大学圣地亚哥分校的研究团队发现，磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）可作为潜在的血液生物标志物，用于早期检测阿尔茨海默病。
后续研究进一步表明，PHGDH 基因的血液表达水平与阿尔茨海默病患者大脑的病变程度密切相关。简单来说，患者大脑中的 PHGDH 蛋白越高，淀粉样斑块沉积越多，认知衰退速度越快。而且，这一相关性在多个医学中心的不同研究队列中都得到了证实。
2. PHGDH的作用
是丝氨酸合成过程中的关键酶，丝氨酸是一种重要的氨基酸，在人体的许多生理过程中都发挥着关键作用，包括蛋白质的合成、细胞膜的维持以及神经递质的形成等。
在大脑中，PHGDH 主要表达于胶质细胞，特别是星形胶质细胞。星形胶质细胞是中枢神经系统中重要的支持细胞，它们参与了神经递质的代谢、离子调节以及血脑屏障的维持等多种生理过程。
基于这些发现，科研人员推测：PHGDH可能不仅仅是阿尔茨海默病的病理表达，更可能是触发阿尔茨海默病原因。于是将其作为重点研究对象。
AI 在研究中的关键作用
在研究过程中，AI 帮助科研人员深入了解 PHGDH 的结构和功能。
1. 解析 PHGDH 蛋白三维结构
科研人员借助 AI 强大的计算和模拟能力，精确观察到蛋白的细微结构，因此全面清晰地解析了PHGDH 蛋白的三维结构。通过 AI 的帮助，科研人员发现 PHGDH 蛋白中存在一个特殊的亚结构。
2. 揭示隐藏的 DNA 结合功能
这个亚结构与一类已知转录因子中的 DNA 结合域在结构上非常相似。简单地说它们能像开关一样控制基因的“开启”和“关闭”。PHGDH 的这一发现意义重大，表明它除了具有人们熟知的代谢功能外，还可能参与基因调控。
如果没有 AI技术，想要发现这种隐藏在复杂结构中的相似性几乎是不可能的。
这一发现为后续研究指明了方向，让科研人员开始关注 PHGDH 在基因调控方面的作用，以及这一作用与阿尔茨海默病的联系。
双重身份：代谢酶与基因调控者
PHGDH 在生物体内具有两种不同的功能，既是参与丝氨酸合成的代谢酶，又是能够调控基因表达的重要物质。然而，PHGDH 在阿尔茨海默病的发生过程中，其基因调控功能出现了异常。
1. 酶活性与丝氨酸合成
我们在前面介绍了PHGDH的作用，在大脑的星形胶质细胞中，PHGDH 就像一个勤劳的 “工人”，负责催化丝氨酸的合成。间接影响神经递质的合成和代谢，从而对神经信号传递等过程产生影响。
2. 新发现的转录调控异常
AI 的研究成果让我们看到了PHGDH 的另一面。
特殊情况下，如PHGDH过度活跃时，会引起基因调控失衡，进而引发阿尔茨海默病的病理级联反应：
• 细胞清除废物的 “自噬功能” 被抑制，导致淀粉样蛋白斑块堆积；
• 神经炎症加剧，神经元逐渐死亡。
新疗法的发现
找到了可能的致病机制和靶点， PHGDH的抑制剂成为研究重点。在众多研究过的抑制剂中，NCT-503 脱颖而出。
1. “聪明” 的小分子抑制剂
• 穿透血脑屏障：能够顺利穿越大脑的天然保护屏障，直接作用于病变区域；
• 靶向特定功能：不影响 PHGDH 的正常代谢作用（避免干扰丝氨酸合成），专门抑制其异常的基因调控功能。
2. AI 模拟下的精准作用机制
科研人员再次借助 AI 模拟技术模拟分子对接，发现 NCT-503 能嵌入 PHGDH 的DNA 结合结构域，就像给 “基因启动开关” 塞进了一个 “分子楔子”，直接 “卡死” 这个开关，阻止其异常激活致病基因。在实验室模型中，这种干预能实现：
• 减少星形胶质细胞中异常基因的表达；
• 恢复细胞自噬功能，促进淀粉样蛋白的清除；
• 缓解神经炎症，保护神经元免受损伤。
从 “有效” 到 “安全” 的实验
为了验证 NCT-503 的实际效果，科研人员在两种阿尔茨海默病小鼠模型上进行了实验。得出了靶向精准、跨模型普适和安全的结论。
1. 模型设计
科研人员选择了两种阿尔茨海默病小鼠模型进行实验：一种携带家族突变的小鼠模型（模拟 “遗传性 AD”），一种模拟 “自发” 患病的小鼠模型（模拟 “散发性 AD”）。
在实验中，给患病小鼠使用 NCT-503，然后设置对照组。通过对比，观察小鼠大脑中的变化以及行为表现。
2. 病理指标改善
• 遗传性AD组：Aβ 斑块在皮层、海马区减少 44%-62%，面积缩小 54%-63%，促炎基因表达显著下调，证实药物对强致病突变背景下的病理损伤有明确抑制作用。
• 散发性AD组：Aβ 斑块减少 25%-35%，面积缩小 30%-40%，同时脑内丝氨酸水平与对照组一致，证明不干扰正常代谢。
3. 认知行为改善
• 记忆能力：在迷宫测试中，找到逃生孔的时间缩短25%，路径规划更高效；
• 焦虑情绪：开放场实验中中央区域活动时间增加35%，显示焦虑相关行为减少。
4. 实验结论
• 靶向精准：阻断PHGDH与 DNA 结合，特异性抑制致病基因转录，不影响酶活性及丝氨酸合成；
• 跨模型普适：在两个模型中强力清除斑块，在散发性模型中同步改善病理与行为，证实对不同遗传背景 AD 均有干预潜力。
• 安全性：正常小鼠及模型对照组未出现神经毒性或代谢异常，证明药物作用局限于异常激活的 PHGDH 转录功能，不干扰生理稳态。
临床转化与未来展望
在这项对阿尔茨海默病的研究中，AI 展现出了强大的力量，成功锁定了新病因 ——PHGDH 的转录调控异常，揭示表观调控异常（PHGDH 过表达）是散发性 AD 的核心启动因素，为 “无突变依赖” 的致病机制提供实验证据。
发现 PHGDH 的转录调控功能，有利于拓展对代谢酶在神经退行性疾病中多重角色的理解。
同时AI还助力发现了潜在的治疗靶点和小分子抑制剂 NCT-503，可有效减轻 Aβ 病理、改善认知行为且安全性良好。
这一发现突破了 AD 发病的遗传依赖性认知，为散发性 AD 的早期诊断和治疗提供了全新靶点与策略，有望推动整个阿尔茨海默病研究和治疗领域向前迈进一大步。
阿尔茨海默公社将持续关注这一领域的最新进展，为您带来更多有价值的信息和资讯。让我们携手努力，共同为阿尔茨海默病的治疗贡献智慧和力量。