重度嗜酸粒细胞性哮喘：生物标志物与生物制剂的协同突破

重度嗜酸粒细胞性哮喘(SEA)是重度哮喘的重要表型之一，占比高达83.8%¹。2022年C-BIOPRED研究显示，我国近八成重度哮喘患者表现为嗜酸粒细胞表型²。这类患者临床管理难度较高，即使接受常规治疗且依从性良好病情仍可能急剧恶化，伴随频繁急性发作，导致住院率与死亡风险攀升，显著加重了患者的疾病负担与经济压力³。

SEA中，嗜酸粒细胞(EOS)是核心的炎症效应细胞。根据气道炎症类型可将SEA分为过敏性和非过敏性，过敏性嗜酸粒细胞性哮喘通常表现为Th2高表达，而非过敏性嗜酸粒细胞性哮喘以2型固有淋巴细胞(ILC-2)增加为特征。Th2细胞和ILC2细胞均导致大量2型细胞因子产生(如IL-4、IL-5和IL-13)，上述细胞因子与气道EOS增多、组织损伤、黏液分泌过多、慢性气道炎症和哮喘急性发作密切相关。EOS释放的组织损伤蛋白、脂质介质、趋化因子和细胞因子共同作用，导致气道重塑、气道高反应性和黏液分泌增加⁴。在众多细胞因子中， IL-5对促进EOS的分化、增殖、募集和存活发挥重要作用⁵。

图1. 炎症通路及生物制剂作用靶点^7,8,9

EOS在SEA病理生理中的作用决定了其水平升高对于患者临床预后的负面影响。数据显示，哮喘患者体内EOS水平升高可能导致7倍以上的肺功能恶化风险¹⁰、近2倍的急性发作风险¹¹和4倍以上的死亡风险¹²。因此，重度哮喘中不仅要精准识别嗜酸粒细胞表型的患者，还有必要通过治疗干预调节EOS水平⁵。可见EOS既是重度哮喘重要的生物标志物⁹，又是SEA的主要干预靶点¹³。

检测EOS水平是识别嗜酸粒细胞表型的重要手段之一。目前临床实践中，诱导痰细胞检测可有效识别气道炎症，然而该技术要求较高且耗时、需配备专门的实验室和操作人员，导致其在临床中应用受限。支气管肺泡灌洗液(BALF)和支气管组织活检虽能直接反映气道嗜酸粒细胞炎症，但具有侵入性且价格昂贵，难以在基层医疗机构中广泛使用。寻求高特异性、可重复且易于检测的生物标志物的需求愈发凸显。FeNO和外周血EOS预测气道炎症的能力近年来被研究广泛探讨¹⁴。

●FeNO水平升高(如>25 ppb)提示嗜酸粒细胞性气道炎症，还可预测糖皮质激素治疗反应，在评估气道炎症和治疗效果方面具有重要意义⁴。但FeNO的测定易受过敏、年龄、激素用量、食物饮料、昼夜节律、吸烟等多种因素的影响¹⁴。

●外周血EOS一直是痰EOS的良好替代指标¹⁴，嗜酸粒细胞性哮喘患者的外周血EOS计数通常超过特定阈值(150个/µL)，较高的EOS计数与哮喘急性发作严重程度相关⁴。血EOS≥150个/μL能准确预测痰EOS增多，敏感性为85%、特异性为75%¹⁵。此外，外周血EOS的检测具有快速¹⁶、非侵入性、简便、可重复等优点，是诊断SEA更合适的指标。

外周血EOS还是识别生物制剂治疗有效人群的重要指标，包括GINA 2024¹⁷、ERS/ATS重度哮喘管理指南在内的多个权威指南均推荐以EOS≥150/μL指导重度哮喘患者中生物制剂的使用。

SEA患者即使经口服和吸入性糖皮质激素、长效β2受体激动剂(LABAs)和长效抗胆碱能药(LAMAs)治疗仍会持续出现症状或反复发作。生物制剂可通过靶向特定分子或炎症触发因素，进而减少SEA急性发作、改善肺功能并提升整体管理，为该类患者的治疗带来新的选择⁴。

目前已上市专门研发用于治疗SEA的生物制剂包括抗IL-5Rα单抗(本瑞利珠单抗)和抗IL-5单抗(美泊利珠单抗)。抗IL-4Rα单抗(度普利尤单抗)、抗IgE单抗(奥马珠单抗)也显示出治疗获益⁴。其中抗IL‑5生物制剂，通过抑制IL‑5作用进而抑制EOS气道炎症¹⁹。目前上述两种抗IL‑5生物制剂本瑞利珠单抗和美泊利珠单抗均已在我国获批上市。

● 美泊利珠单抗：

美泊利珠单抗是一种靶向IL-5的单克隆抗体生物制剂，通过与人IL‑5发生特异性结合有效阻断IL-5与其在EOS表面受体复合物α链的作用，进而干扰下游信号通路，降低EOS的生成速率与存活率³，减少EOS所介导的炎症级联反应和组织损伤²⁰。

图2. 美泊利珠单抗作用机制²¹

MENSA研究是一项多中心、随机、双盲、III期研究，结果显示在中国SEA患者中，美泊利珠单抗治疗52周较安慰剂降低年临床显著哮喘急性发作率(CSE)65%(RR: 0.35 [95%CI: 0.24-0.50], P<0.001)²²。另一项研究纳入了美泊利珠单抗治疗至少3个月的患者145例，根据痰EOS水平分析患者急性发作时的炎症表型，结果显示，所有急性发作中伴有EOS水平升高(痰EOS≥2%)的急性发作占比为49%²³。

●本瑞利珠单抗：

本瑞利珠单抗是一种抗IL-5R单抗，通过直接与EOS表面的IL-5R受体结合阻断IL-5与EOS的结合。另外，本瑞利珠单抗还可募集NK细胞，通过NK 细胞的抗体依赖性细胞毒作用(ADCC)诱导EOS自然凋亡，高效降低血液和组织中的EOS水平^19,24。

图3. 本瑞利珠单抗作用机制²⁵

MIRACLE是一项随机、双盲、III期研究，结果显示在基线EOS≥300/μL 的亚洲SEA患者中，本瑞利珠单抗治疗48周较安慰剂显著降低年急性发作率74%(RR: 0.26, [95%CI: 0.19-0.36], P<0.001)²⁵。另有研究显示，本瑞利珠单抗用于104例重度糖皮质激素依赖患者平均14个月的治疗期间，发生急性发作的患者中2次(10%)急性发作与痰EOS升高相关²⁶。

SEA 患者接受生物制剂治疗后伴有EOS升高的急性发作比例存在差异，可能归因于本瑞利珠单抗能够有效穿透肺组织²³。

注：以上研究结果来自不同研究，不能进行直接比较

嗜酸粒细胞表型作为重度哮喘的主要类型，其病理生理机制的复杂性决定了精准诊断和治疗的重要性。生物标志物的发现和应用为该类患者的精准诊断和个体化治疗提供了有力支持，其中EOS不仅可帮助临床识别SEA，还是治疗干预的重要靶点。目前我国已有多种生物制剂上市，基于EOS水平优化治疗药物选择具有使哮喘治疗趋向个体化、科学化的潜力，为患者带来获益。

MENSA研究是一项中国多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组的III期研究，纳入≥12岁的SEA患者300例，患者入组前接受ICS(≥500μg/日丙酸氟替卡松或等效药物)联合至少1种控制药物治疗12月、出现≥2次急性发作。在1-4周导入期后，在常规哮喘维持药物的基础上，1:1随机接受美泊利珠单抗100mg(n=149) 或安慰剂(n=151)每4周一次治疗52周。主要终点为：52周时临床显著的急性发作率CSE(定义为需要系统性糖皮质激素治疗≥3天的急性发作，或需要急诊/住院的急性发作)，关键次要研究终点为：首次CSE的 Kaplan-Meier 估计值、需要住院/急诊就诊的 CSE 频率、圣乔治呼吸问卷 (SGRQ) 的平均变化，以及第 52 周支气管扩张前pre-BD FEV₁²²。

MEX研究纳入145例接受美泊利单抗治疗至少3个月的患者，依据急性发作时的痰EOS水平将急性发作分为痰EOS高(痰EOS≥2%)或痰EOS低(痰EOS<2%)²³。

MIRACLE研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期临床研究，在中国、韩国和菲律宾的79个中心进行。研究纳入695例12-75岁、接受中等/高剂量ICS+LABA治疗的重度哮喘患者，按随机1：1分配至本瑞利珠单抗组(30mg Q8W，前三剂Q4W)或安慰剂组(Q8W，前三剂Q4W)治疗48周。研究主要终点：血EOS ≥300/μL的重度哮喘患者年哮喘急性发作率；关键次要终点：肺功能和TASS；安全性终点：不良事件、严重不良事件和和实验室变量²⁷。

一项前瞻性研究，评估接受本瑞利珠单抗治疗的104例重度糖皮质激素依赖哮喘患者。在基线及患者接受至少4次注射后，收集了肺活量测定结果、维持性糖皮质激素剂量、血/痰分析结果以及哮喘控制问卷-5(ACQ-5)。分析仅限于74例患者²⁸。

文末调研：