1.斯坦福大学团队在《科学》期刊发表的研究显示，癌细胞可通过分泌促红细胞生成素(EPO)增强巨噬细胞的免疫抑制性。
2.研究发现，EPO在非炎症型HCC肿瘤微环境中起到关键作用，使免疫应答受到抑制。
3.通过敲除癌细胞的Epo基因，研究者们成功地降低了EPO水平，提高了免疫应答，限制了肿瘤生长。
4.研究者发现，单核来源巨噬细胞(CD11bhi)与Kupffer细胞(TIM-4+KCs)可能是响应EPO调控的主要免疫细胞亚群。
5.未来理想的干预策略可能是精准对巨噬细胞递送药物，阻断EPO/EPOR信号，从而激活CD8+T细胞主导的抗肿瘤免疫应答。
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奇点糕有时候真觉得，癌细胞对“投鼠忌器”这个词的理解太深刻了：人体内许多广泛存在且重要的物质或生理机制，都可能被癌细胞借用乃至挟持，就算科研探索能够揭示出来，也不好轻举妄动就去干预，不然可能伤敌一千自损一万；但每次看到一些熟悉的名字和癌症联系在一起，这恼火还是根本忍不住，各位应该也有同感吧？
而今天，斯坦福大学团队在最新一期《科学》发表的研究成果就又是此番情节：对肝细胞癌（HCC）的研究显示，癌细胞可以分泌对人体有重要功能的促红细胞生成素（EPO），以此来专门增强肿瘤微环境内巨噬细胞的免疫抑制性，使CD8+T细胞主导的抗肿瘤免疫应答和肝癌免疫治疗吃瘪，就说可气不可气？得对EPO及其受体EPOR信号精准干预才行啊[1]。
一图总结论文核心内容
能揭示癌细胞分泌EPO促进免疫抑制，其实在研究者们看来算是“意外之喜”[2]，因为研究的出发点其实是分析HCC等免疫治疗收效不佳、肿瘤微环境偏冷或者说属于“非炎症型”（Non-inflamed）的实体瘤，为何不能有效激活人体内的适应性免疫应答：在敲除Trp53或Pten构建的典型“非炎症型”HCC模型小鼠中，小鼠都表现出EPO显著升高和脾脏肿大，且与贫血和肿瘤体积无关，这才让研究者们怀疑EPO与HCC较强的免疫抑制性有关。
在分析既往HCC患者数据库，确认EPO表达水平与患者不良预后及肿瘤内调节性T细胞、M0表型静息状态巨噬细胞（也为免疫调节性亚群）富集有关后，研究者们开始“揪住EPO不放”了：将癌细胞的Epo基因敲除，可使HCC模型小鼠体内EPO水平显著下降，即证实癌细胞是EPO的主要来源，且敲除后免疫应答显著增强，使肿瘤生长明显受限。
EPO对HCC免疫抑制性微环境至关重要
接下来，研究者们通过分析HCC小鼠肿瘤内EPO相应受体的EPOR分布情况，发现两个肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）亚群，即单核来源巨噬细胞（CD11bhi）与Kupffer细胞（TIM-4+KCs）可能是响应EPO调控的主要免疫细胞亚群，它们的标志物表达提示了潜在的免疫调节功能，且人类HCC患者内的EPOR+巨噬细胞也符合该特征（如表达CD11b）。
进一步实验也显示，癌细胞分泌EPO和上述巨噬细胞表达EPOR，都对非炎症型HCC的发生发展缺一不可，即使是在肿瘤成形后，压低EPOR表达也会使肿瘤重新发生炎症，被免疫监视“盯上”。而不出所料，敲除巨噬细胞中的EPOR就可有效激活CD8+T细胞主导的抗肿瘤免疫应答，并正向影响调节性T细胞的极化状态，还能与PD-1抑制剂治疗协同增效。
EPO/EPOR信号对巨噬细胞的调控，则是通过影响巨噬细胞内关键转录因子NRF2的核转位实现的，而NRF2调控的下游途径是血红素耗竭和抗氧化作用，其中的血红素耗竭就会使巨噬细胞转变为抗炎性表型[3]，不再生成促炎性细胞因子，HCC肿瘤微环境就由此走向了不利于免疫应答的“非炎症型”。要逆转EPO/EPOR信号的影响，理想干预策略就是精准对巨噬细胞递送药物实现阻断，研究者们在实验中使用的小干扰RNA（siRNA）就不错。
NRF2激活及其调控的血红素耗竭，是导致免疫抑制的关键环节
参考文献：
[1]Chiu D K-C, Zhang X, Cheng B Y-L, et al. Tumor-derived erythropoietin acts as an immunosuppressive switch in cancer immunity [J]. Science, 388(6745): eadr3026.
[2]https://www.science.org/content/article/notorious-performance-enhancing-hormone-helps-tumors-hide-immune-system
[3]Soares M P, Hamza I. Macrophages and iron metabolism[J]. Immunity, 2016, 44(3): 492-504.
本文作者丨谭硕