慢性压力是抑郁症的重要风险因素之一，这已经不是什么新闻了。根据以往的研究，压力会改变特定脑区的分子表达、细胞活动和突触连接。大脑的“反奖赏中心”——外侧缰核（LHb）在抑郁症的病理生理中起着关键作用，它几乎调节所有的神经调控系统，包括血清素、多巴胺和去甲肾上腺素（NE）。
LHb神经元会在压力下被激活，在抑郁状态下表现出过度活跃。除了神经元外，近年来的新研究还发现了抑郁状态下LHb星形胶质细胞的功能障碍。这些细胞之间是否存在相互作用，是否会在压力下共同影响抑郁症的病理生理？目前我们还并不了解。
在今天的《细胞》杂志上，浙江大学医学院胡海岚教授带领的研究团队发表最新研究成果[1]。
他们发现，压力会诱导LHb神经元-蓝斑去甲肾上腺素（NE）神经元释放NE-星形胶质细胞的顺序激活，并且LHb神经元存在双脉冲激活模式，LHb星形胶质细胞介导了第二阶段的LHb神经元激活和NE释放，形成一个循环网络。激活和抑制LHb星形胶质细胞分别能够促进和预防压力诱导的抑郁样行为。
这些发现确定了一个压力诱导的LHb-蓝斑正反馈回路，其中星形胶质细胞是关键的信号传递者，突出了针对神经元-星形胶质细胞相互作用的干预可能有助于管理压力和预防抑郁症。
在本研究中，研究人员使用足部电击的方法制造了压力小鼠模型，并记录了期间6个具有代表性的压力响应脑区的星形胶质细胞钙活动。尽管所有6个脑区都表现出星形胶质细胞钙信号升高，但是LHb中的信号峰值显著早于其他脑区，峰值幅度也显著大于其他脑区。也就是说，LHb星形胶质细胞对压力的钙反应最为迅速。
不但如此，他们还发现，压力诱导的LHb神经元钙信号也会显著升高，并且在达到峰值后进入第二阶段，尽管峰值较第一阶段低，但其曲线下面积（AUC）是第一阶段的3.46±0.78倍，表明有更多的钙离子进入。这种由压力诱发的双脉冲神经元钙激活在其他5个脑区中都没有观察到。
时序记录显示，压力触发LHb神经元和星形胶质细胞的顺序激活，值得注意的是，LHb星形胶质细胞信号在神经元信号的第一阶段和第二阶段之间达到峰值，这表明，LHb星形胶质细胞可能受第一阶段神经元激活的调节，并参与第二阶段的神经元激活。
LHb星形胶质细胞和神经元的激活
为了搞清楚LHb神经元和星形胶质细胞在压力下的相互作用机制，研究人员分别进行了体内和体外实验。在体内，LHb神经元的激活能够以频率依赖性的方式激活星形胶质细胞，但在体外却不行，提高刺激频率也没有作用。这可能是由于在体外缺少了关键的介导因素。
为了找出它，研究人员对不同类型的与钙信号传导有关神经递质/调节受体进行了测试，发现针对NE受体的拮抗剂能够显著抑制钙信号，尤其是α1-肾上腺素受体（α1-AR），更加细化的测试确认，在三种α1-AR亚型中，主要发挥作用的是α1A-AR。
在压力下，NE信号的变化发生同步变化，也表现出类似于LHb神经元钙信号的双脉冲分布。将LHb神经元、LHb-NE和LHb星形胶质细胞信号与施加压力起始时间对齐，揭示了三者的顺序激活。解剖学和功能连接测试也表明，压力先是激活LHb神经元，进而激活蓝斑NE神经元释放NE，再刺激LHb星形胶质细胞钙信号变化。
结合前面LHb星形胶质细胞和神经元二段激活的发现，进一步的实验证实，在LHb神经元-蓝斑NE神经元-LHb星形胶质细胞链条后段，是LHb星形胶质细胞诱导LHb神经元第二阶段的激活和随后的蓝斑NE神经元再次激活、NE释放。LHb星形胶质细胞对神经元的激活是通过细胞外ATP/腺苷和谷氨酸实现的。
在LHb星形胶质细胞激活的小鼠中，压力刺激使它们出现抑郁样行为，包括绝望和快感缺失。反之，当抑制小鼠的LHb星形胶质细胞激活时，再施加压力则不会出现这些抑郁样行为。
由上面的研究结果可以看出，NE释放是响应压力，诱导抑郁样行为发生的一环，而抗抑郁药物NE再摄取抑制剂（NRI）和血清素-NE再摄取抑制剂（SNRI）都会增加NE的细胞外浓度，那它们不是在“雪上加霜”吗？但实验结果并不这么简单。
研究人员发现，压力下的NE释放存在两种模式，一种是瞬时释放，一种是缓慢释放。注射NRI瑞波西汀使LHb-NE缓慢释放，这种模式并不会引起LHb星形胶质细胞钙信号的显著变化，而瞬时释放能够引起钙信号变化，但瑞波西汀可以有效消除NE的瞬时释放，因此LHb星形胶质细胞钙信号也不会发生变化。类似的，SNRI丙米嗪也有同样的表现。
因而在给小鼠施加压力前注射瑞波西汀进行“预防性治疗”后，与注射生理盐水的对照组相比，瑞波西汀组的抑郁样行为明显更少。
综上所述，这项研究定义了一个由LHb神经元、蓝斑NE神经元和LHb星形胶质细胞组成的压力诱导的循环网络，介导了抑郁症的发生，也为抑郁症治疗提供了潜在的新靶点。
参考文献：
[1] Qianqian Xin, Junying Wang, Jinkun Zheng, et al. Neuron-astrocyte coupling in lateral habenula mediates depressive-like behaviors. Cell. DOI: 10.1016/j.cell.2025.04.010
本文作者丨应雨妍