病例解“泌” | 抗甲状腺药物出现不良反应，停药还是换药？这些误区请避开

作者：徐乃佳 武汉市中医医院

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近日，在门诊遇到了一例患者：

男性，28岁，确诊“Graves病甲亢”1月，已服用甲巯咪唑（10mg tid）治疗1月后，四肢出现散在的皮肤瘙痒，无皮疹，外院医生建议患者停药，行放射碘或手术治疗。由于患者拒绝放射碘及手术治疗，遂来求诊。

那么，该患者必须停药，从而选择其他治疗方案吗？

徐乃佳

武汉市中医医院内分泌代谢科

• 武汉市中医医院内分泌代谢科主治医师

• 毕业于湖北中医药大学临床医学院7年制，专业方向为内分泌代谢病防治

• 武汉市中医药学会内分泌代谢病专业委员会委员

• 湖北省中医师协会内分泌代谢病专业委员会委员

• 武汉市医学会内分泌专委会垂体组组员

• 在国内核心期刊发表论文多篇，参与或主持国家及市级课题3项

抗甲状腺药物（ATD）是治疗甲亢的主要方法之一，主要包括咪唑类和硫脲类，代表药物分别为甲巯咪唑（MMI）和丙基硫氧嘧啶（PTU）。药物不良反应成为ATD治疗的劣势之一，如皮肤反应、肝损伤、血液系统不良反应等。让很多医生困惑的是，在发生不良反应时，接下来是让患者停药还是换用另一种ATD？如何尽可能防范ATD的发生，保障用药安全？

基于此，临床实践中的误区也屡见不鲜。本文针对ATD不良反应相关的常见误区进行纠错，希望能为临床实践提供参考。

PART.01

误区一：ATD的常见不良反应为白细胞减少和肝功能受损，其他不良反应均少见。

总体上，ATD的不良反应发生率约13%。最常见的不良反应其实是皮肤瘙痒和/或皮疹，发生率约4%~6%。一过性粒细胞减少和轻度肝损伤也是常见的不良反应，前者发生率为1%~5%，后者发生率约3.8%。关节痛和胃肠道反应（包括胃部不适和恶心）也不少见，发生率均为1%~5%。此外，ATD还可导致严重肝损害（免疫过敏性肝炎和胆汁淤积性肝炎）、粒细胞缺乏症、血小板减少、再生障碍性贫血、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关血管炎（AAV）、胰腺炎、低血糖症等，但十分罕见，发生率在1%甚至0.5%以下。

PART.02

误区二：对于不同的不良反应，MMI和PTU的发生风险相似。

表1 MMI与PTU的部分不良反应发生率对比

PART.03

误区三：如ATD导致患者皮肤瘙痒和/或皮疹，应立即停药，换用非药物治疗甲亢。

对于ATD导致的轻微、散在的皮肤瘙痒和/或皮疹，可考虑联用抗组胺药物治疗，无需停药。如治疗效果不佳，在密切监测下换用另一种ATD，同时联用抗组胺药物。如皮疹进一步加重或发生剥脱性皮炎等严重的皮肤过敏反应，应停用ATD，改为放射碘或手术治疗。

PART.04

误区四：如ATD导致中性粒细胞减少或缺乏，都应立即停药，换用非药物治疗甲亢。

ATD导致的中性粒细胞减少（<2.0 × 10⁹/L）通常为一过性，如粒细胞计数≥1.5× 10⁹/L，无需停用ATD，可加用升白细胞药物治疗。如粒细胞计数＜1.5 × 10⁹/L但≥0.5× 10⁹/L和/或白细胞总数＜3.0 × 10⁹/L，需暂时停用ATD，待升白细胞治疗后粒细胞数≥1.5× 10⁹/L和/或白细胞总数≥3.0 × 10⁹/L，再重启ATD治疗。

如为ATD导致的粒细胞缺乏症（<0.5 × 10⁹/L），这属于严重的不良反应，应停用ATD、给予广谱抗生素和重组人粒细胞集落刺激因子等治疗，鉴于ATD之间存在交叉反应，应用一种ATD导致的粒细胞缺乏症，禁用其他种类的ATD。病情稳定后再考虑放射碘或手术治疗。

PART.05

误区五：如果发生ATD导致的肝损伤，也应立即停药，采用放射碘或手术治疗甲亢。

ATD导致的肝损伤有两种，一种是轻度的肝损伤，即肝转氨酶超过正常，至正常上限的5倍以内，另一种是严重的肝损伤，表现为胆汁淤积和/或肝转氨酶升高至正常上限的5倍以上。

对于轻度的肝损伤，无需停用ATD，可在严密监测的情况下谨慎尝试换用其他类型的 ATD治疗，同时加用保肝药物治疗，密切监测肝功能变化。一旦确诊或怀疑ATD导致的严重肝损伤，应立即停用ATD，给予保肝、退黄治疗，必要时可考虑人工肝疗法和肝移植。

PART.06

误区六：ATD引起的ANCA相关AAV非常罕见，如患者没有典型症状，无需密切关注。

相对于MMI，PTU引起ANCA相关AAV的风险更高，尤其是长期使用PTU的患者，发生AAV的中位时间为36个月。对于ATD导致的ANCA相关AAV，轻者的症状仅为非特异表现，如发热、关节痛、肌肉痛、痛性坏死性紫癜性皮损（通常累及双耳和鼻部）及眼部征象（如葡萄膜炎和巩膜炎），容易误诊漏诊；严重者可出现咯血、呼吸衰竭、血尿、蛋白尿及肾衰竭等。

需要注意的是，ATDs 可导致ANCA阳性，但并不引起AAV，而单纯的ANCA阳性率可达4%~46%。应用PTU的患者中ANCA阳性率更高达15%~60%。因此长时间服用PTU的患者应对AAV的相关症状进行评估，有条件者可进行ANCA监测。如考虑为ATD导致的ANCA相关AAV，需停用ATD，而此时换用其他ATD继续治疗也需慎重。

PART.07

误区七：在临床实操中，还没有较好的方法来预防ATD的不良反应。

总体上看，MMI的不良反应风险相对于PTU低，而且其衰期较长，临床实际效能较PTU强10倍，故被指南推荐为非妊娠期Graves病甲亢患者治疗的首选。因此在选择ATD时应将MMI作为一线治疗。

从剂量上看，MMI引起的皮肤不良反应、粒细胞缺乏症以及严重肝损伤呈现剂量依赖性，也就是说，MMI的剂量越大，不良反应的发生风险越高。而PTU的上述不良反应与剂量无关。因此在选择MMI的剂量时，可根据指南建议，以游离甲状腺素（FT4）作为衡量标准，如FT4在正常上限的1~1.5倍时，MMI初始剂量为5~10mg，1.5~2倍时MMI初始剂量为10~20mg，2~3倍时MMI初始剂量为30~40mg。笔者在临床实践中，MMI的剂量一般不会超过20mg/d，也能获得良好的效果。如果用药期间发生了不良反应，也可以尝试通过减少MMI剂量来实现不良反应的缓解。

在监测方面，虽然定期监测血白细胞、中性粒细胞计数和肝功能是否能早期识别药物不良反应尚无共识，但需要认识到绝大多数患者发生粒细胞缺乏症通常在ATD治疗的前3个月，肝损伤通常发生在ATD治疗的前6个月，因此ATD治疗后应在前3个月之内密切监测血常规，6个月内密切监测肝功能。

参考文献

[1]中华医学会内分泌学分会,中国医师协会内分泌代谢科医师分会,中华医学会核医学分会,等. 中国甲状腺功能亢进症和其他原因所致甲状腺毒症诊治指南[J]. 国际内分泌代谢杂志, 2022, 42(05)：401-450.

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