在自免药物领域，OX40靶点正掀起一场颠覆性变革。安进、赛诺菲凭III期临床领跑，创响/和黄以非耗竭性抗体突围，共撼度普利尤单抗在自免领域的“药王”地位，推动免疫治疗升级。
OX40是肿瘤坏死因子受体超家族成员，主要在活化后的
T细胞上表达，包括初级效应Th2细胞和其他T细胞亚群如Th1、Th17和Th22，而不在幼稚CD4+或CD8+T细胞上表达，其配体OX40L主在抗原呈递细胞上表达，OX4与配体OX40L连接后激活下游免疫应答，刺激效应CD4+和CD8+T细胞群的克隆扩增，上调促炎细胞因子的表达，并促进T细胞的存活（图1）。图1.OX40/OX40L作用机制
针对OX40靶点的药物研发主要集中在两个方面：
OX40激动剂主要开发用于肿瘤治疗，其作用机制是通过激活肿瘤特异性效应T细胞的免疫应答，从而显著增强对肿瘤细胞的清除能力；
OX40/OX40L拮抗剂则被广泛应用于自身免疫疾病的治疗，其通过特异性阻断OX40与OX40L的相互作用，有效抑制过度激活的免疫反应。
由于OX40通路位于免疫调控网络的上游，使得OX40/OX40L拮抗剂能够广泛抑制多条自免相关信号通路。这种独特的作用特点使其具有更持久的治疗效果，是极具潜力的自免疾病靶点。
表1.全球特应性皮炎的OX40/OX40L靶点主要在研管线
数据来源：公开资料整理
据不完全统计，截至目前，全球针对OX40/OX40L靶点的特应性皮炎生物制剂主要有7个在研项目，其中安进/协和麒麟的 Rocatinlimab 和赛诺菲的Amlitelimab全球进展最快，均处于临床III期阶段。国内进度较快的企业主要有创响生物/和黄医药、百奥泰和信达生物等，目前均已进入临床阶段（表1）。
其中，Rocatinlimab最初由协和麒麟研发，2021年安进斥资12.5亿美元获得其日本以外的全球市场权益；Amlitelimab由Kymab开发，2021年赛诺菲斥资14.5亿美元收购Kymab将其纳入囊中；IMG-007则是由创响生物在2024年从和黄医药引进。
2024年，达必妥（度普利尤单抗）以141.79亿美元的销售额超越修美乐（阿达木单抗）加冕新一代“自免药王”。尽管已获批7项适应症，其百亿美元市场规模的基石仍在于特应性皮炎（AD）领域的统治地位。然而，随着OX40赛道的研发竞速，直指度普利尤单抗的统治地位，推动OX40单抗成为免疫治疗新焦点。
Rocatinlimab（KHK4083）是协和麒麟研发的一款靶向共刺激受体OX40的全人源单抗，用于治疗特应性皮炎，已进入临床III期阶段，并有望用于治疗其他自身免疫疾病如哮喘等。
3月8日，安进（Amgen）和协和麒麟（Kyowa Kirin）共同宣布Rocatinlimab治疗特应性皮炎的两项III期研究（ROCKET-IGNITE和ROCKET-SHUTTLE）达到主要终点（图2）。
图2.Rocatinlimab治疗特应性皮炎的两项III期研究达到主要终点
该药物是全球首款顺利完成III期研究的抗OX40单抗，并且已经连续在3项III期研究中取得积极结果（图3），有望成为全球首个上市的OX40单抗。
ROCKET-IGNITE研究评估了每月给药一次的低剂量和高剂量 OX40 抑制剂的效果。结果显示，治疗第24周，低剂量组和高剂量组分别有19.1%和23.6%的患者达到vIGA-AD 0/1且较基线至少降低2分，与安慰剂组之间的差异分别为10.3%（p=0.002）和14.9%（p<0.001）；低剂量组和高剂量组分别有36.3%和42.3%的患者达到EASI 75，与安慰剂组之间的差异分别为23.4%（p<0.001）和29.5%（p<0.001），达到主要终点，且安全性良好。
图3.Rocatinlimab在特应性皮炎的临床III期研究布局
ROCKET-SHUTTLE研究评估了Rocatinlimab联合局部皮质类固醇药物或钙调磷酸酶抑制剂（TCS/TCI）的效果。研究显示，治疗第24周，低剂量组和高剂量组分别有25.8%和26.1%的患者达到vIGA-AD 0/1且较基线至少降低2分，与安慰剂组之间的差异分别为13.5%（p<0.001）和13.8%（p<0.001）；低剂量组和高剂量组分别有54.1%和52.3%的患者达到EASI 75，与安慰剂组之间的差异分别为30.4%（p<0.001）和28.7%（p<0.001）。
此前，Rocatinlimab已经在2024年9月顺利完成了其第一项III期研究（ROCKET-HORIZON）。综合三项III期研究的结果，Rocatinlimab有望成为特应性皮炎患者的全新治疗选择。
然而，赛诺菲的Amlitelimab却因治疗哮喘的II期研究（TIDE-Asthma）未达主要终点，为这款潜在重磅药物的前程增加了几分不确定性。
Amlitelimab是一款靶向OX40L的全人源非清除性单克隆抗体，能够阻断OX40L，相比直接作用于OX40具备优势（图4）。该药目前在特应性皮炎和哮喘适应症上处于临床IIb期阶段。
图4.Amlitelimab的作用机制
4月15日，赛诺菲宣布Amlitelimab治疗哮喘的II期TIDE-Asthma研究未达到主要终点（年化恶化率未降低），但披露关键亚组数据后调整策略。
TIDE-Asthma研究评估了Amlitelimab对比安慰剂作为附加治疗用于治疗中重度哮喘成人患者的效果。初步结果表明，高剂量组第48周的年化发作率未达到主要终点，但中等剂量组相比安慰剂组显示出“统计学显著且具有临床意义”的哮喘发作次数降低。此外，在60周时，高剂量组患者的哮喘年化发生率降幅更大。
图5.Amlitelimab研发进度
在亚组分析中，amlitelimab在异质性炎症哮喘患者群体中展现出“令人信服的疗效”。若后续研究能验证这一发现，可能为这一长期缺乏有效疗法的患者群体带来突破性治疗方案。
基于该积极结果，赛诺菲表示将按计划推进amlitelimab的Ⅲ期临床试验（图5）。
与此同时，赛诺菲还在推进该药物在特应性皮炎、化脓性汗腺炎、系统性硬化症等多项适应症的临床研究，其中特应性皮炎适应症已进入临床Ⅲ期，有望成为下一个度普利尤单抗，共同捍卫赛诺菲在免疫炎症领域的王者地位。
03和黄/创响黑马亮剑
同一赛道，中国药企创响生物自主研发的IMG-007在特应性皮炎患者中的临床IIa期研究中取得积极顶线结果（图6）。
IMG-007是目前全球唯一处于临床期、非耗竭性抗OX40的单克隆抗体，以独特的方式靶向OX40受体，不清除T细胞，并且半衰期长，具有同类最佳的潜力。
IMG-007最初由和黄医药发现，创响生物负责从药物候选阶段进行全球开发至今，拥有IMG-007的全球权利的独家选择权。
IMG-007在特应性皮炎患者中的临床IIa期研究（NCT05984784）评估了IMG-007静脉注射给药在成人中重度AD患者中的安全性、药代动力学（PK）和有效性。研究共纳入了来自美国和加拿大6家研究中心的13例患者。
图6.IMG-007在特应性皮炎患者中的临床IIa期研究中取得积极顶线结果
研究结果显示，经IMG-007 治疗第16周，EASI评分较基线平均下降了77%，并且54%的患者达到了EASI-75的改善标准。该疗效表现与其他靶向OX40/OX40L的研究性单克隆抗体在较长治疗周期中的疗效相当。
此外，研究中还观察到IMG-007对多种辅助性 T 细胞 （包括 Th1、Th2 和 Th17 细胞） 的血清炎症标志物有持续时间长达 24 周的抑制作用。且研究中并未发生严重不良事件 （SAE）, 未报告导致研究药物停药的不良事件，且未报告与研究药物相关的不良事件。无患者报告发热或寒颤。
值得注意的是，创响生物还开展了一项评估IMG-007皮下注射制剂在16名健康受试者中的安全性和PK特征的1期临床研究（NCT06304740）。研究结果显示，其药代动力学特征与静脉注射剂型相似，在预期有效剂量下，18 周内血清药物浓度可阻断 OX40/OX40L 信号传导。该制剂平均消除半衰期达 34.7 天，长于同类临床开发药物。此外，IMG-007 SC 耐受性和安全性良好，常见不良事件为轻度注射部位反应，且发生率低于安慰剂组。
创响预计在2025年启动在IMG-007皮下注射剂在中重度特应性皮炎患者中的Phase 2b剂量探索研究。
作为中国药企自主研发的成果，IMG-007 正以黑马之姿，向特应性皮炎治疗的现有格局发起冲击，有望打破度普利尤单抗的垄断局面，引领特应性皮炎治疗领域进入全新的竞争时代。
结语
OX40靶点的崛起，标志着自免治疗从“下游通路抑制”转向“上游免疫调控”。“中外双雄”共同构成了对度普利尤单抗的围剿之势。若OX40药物能在长期安全性和患者依从性上持续验证，或将重塑特应性皮炎治疗格局，开启自免领域“去IL-4Rα化”的新时代。