医脉通导读
本项研究为首项探讨氯氮平所致心肌炎的高危因素的系统综述及meta分析。结果显示，联用丙戊酸钠时，使用氯氮平的患者发生心肌炎的风险较对照升高2.58倍（OR 3.58）；联用SSRIs、联用喹硫平、联用锂盐均与这一风险无关。
尽管此时心肌炎的绝对风险仍然很低，但鉴于后果可能极为严重，作者建议，在氯氮平早期加量的关键阶段需要考虑暂时停用丙戊酸钠。
此外，氯氮平累积剂量过高及加量过快也可能是氯氮平所致心肌炎的重要高危因素。有观点认为，氯氮平加量过快时，机体可发生炎症，进一步抑制氯氮平代谢，形成恶性循环，从而升高心肌炎风险，故临床宜避免过快加量。
氯氮平的心脏副作用尽管罕见，但严重时可能致命，临床不容忽视。
例如，氯氮平所致心肌炎多呈急性病程，往往发生于氯氮平治疗开始后的30天内，数据显示病死率达10%-30%。尽管确切机制尚不清楚，但一般认为氯氮平所致心肌炎与lgE介导的超敏反应有关。心内膜心肌活检是诊断氯氮平所致心肌炎的金标准，但敏感性偏低，操作难度高，且有诱发心律失常及出血等不良事件的风险，临床应用不多，诊断仍主要依赖症状体征及实验室检查结果。
既往文献曾提出了氯氮平所致心肌炎的若干高危因素，包括联用某些药物、氯氮平加量过快、既往罹患心脏疾病、遗传易感性等，但缺乏针对此课题的系统综述。鉴于氯氮平所致心肌炎可能让躯体疾病诊治能力相对薄弱的精神科临床陷入被动，探讨其高危因素具有重要的临床意义。
在这一背景下，澳大利亚的一组研究者开展了一项系统综述及meta分析[1]，针对氯氮平所致心肌炎及心肌病的高危因素展开了探讨，共覆盖了52个候选因素。该研究发表于Acta Psychiatr Scand.。
7项研究被纳入最终的meta分析，共涉及192例心肌炎及6例心肌病个案。全部入组研究均采用病例对照设计，研究时长2-16年，平均7年（SD 4.8）；6项研究为回顾性研究；5项研究于澳大利亚开展；4个潜在高危因素拥有可供开展meta分析的数据，分别为联用丙戊酸钠、联用SSRIs、联用喹硫平、联用锂盐。
图1 森林图：联用丙戊酸钠与心肌炎风险升高显著相关
针对6项研究、178例心肌炎个案（725名对照）的分析显示，联用丙戊酸钠时，患者发生心肌炎的风险升高2.58倍（汇总OR 3.58, 95%CI 1.81-7.06, p=0.0002），异质性中（I2=41%）。
与联用丙戊酸钠形成对比的是，联用SSRIs（汇总OR 1.39, 95% CI 0.19-10.08, p=0.74; I2=56%）、联用喹硫平（汇总OR 2.28, 95% CI 0.3-17.26, p=0.43; I2=84%）、联用锂盐（汇总OR 4.45, 95% CI 0.52-38.03, p=0.17; I2=76%）均与氯氮平所致心肌炎的发生风险无显著相关性，但研究异质性较高。
定性分析中，关于年龄及氯氮平剂量的证据不一致。其他一系列因素，包括遗传风险、性别、种族、吸烟、饮酒、物质滥用、心脏疾病等，均与氯氮平所致心肌炎的发生风险无显著相关性。氯氮平所致心肌病的相关证据较少，难以评估。
本项研究中，联用丙戊酸钠是唯一一个与氯氮平所致心肌炎风险升高显著相关的因素。
丙戊酸钠是多种肝代谢酶的抑制剂；有关该药对氯氮平血药浓度的影响，现有证据并不一致。值得注意的是，并无证据显示在未使用氯氮平的情况，丙戊酸钠会升高心肌炎的发病率。作者推测，丙戊酸钠可能通过代谢或其他某些机制，在氯氮平所致心肌炎的风险升高中扮演了重要角色。尽管目前丙戊酸钠与氯氮平联用并非禁忌，但人们正在逐渐认识到心肌炎的潜在风险，而药厂也建议在开始使用氯氮平时考虑停用丙戊酸钠。
氯氮平累积剂量过高及加量速度过快也可能是氯氮平所致心肌炎的重要高危因素。本项系统综述并未明确得到「氯氮平加量过快可升高心肌炎风险」的结论，但已有病例系列证据显示，氯氮平快速滴定与心肌炎风险升高相关；数项动物研究中，氯氮平加量过快与氯氮平血药浓度过高及心脏毒性效应相关。曾有研究者指出，如果氯氮平加量过快，炎症则可能发生，表现为CRP水平升高，进一步抑制氯氮平代谢，形成恶性循环，升高患者发展为心肌炎的风险。在澳大利亚，氯氮平诱发的心肌炎发病率较高，部分原因可能在于，一些患者事实上属于亚洲人，但使用的是针对白种人的快速加量方案[2]。因此，临床宜避免过快加量。
本项研究存在一定的局限性，如入组研究数量有限、研究异质性较高等。然而基于现有信息，氯氮平联用丙戊酸钠时应警惕心肌炎风险的升高，即便绝对风险仍远低于其他一些常见副作用。作者建议，在氯氮平早期滴定加量的阶段，或应考虑暂时停用丙戊酸钠。
文献索引：
1. Vickers M, Ramineni V, Malacova E, Eriksson L, McMahon K, Moudgil V, Scott J, Siskind D. Risk factors for clozapine-induced myocarditis and cardiomyopathy: A systematic review and meta-analysis. Acta Psychiatr Scand. 2022 Jan 23. doi: 10.1111/acps.13398. Epub ahead of print. PMID: 35067911.
2. de Leon J, Rajkumar AP, Kaithi AR, Schoretsanitis G, Kane JM, Wang CY, Tang YL, Lin SK, Hong KS, Farooq S, Ng CH, Ruan CJ, Andrade C. Do Asian Patients Require Only Half of the Clozapine Dose Prescribed for Caucasians? A Critical Overview. Indian J Psychol Med. 2020 Jan 6;42(1):4-10. doi: 10.4103/IJPSYM.IJPSYM_379_19. PMID: 31997860; PMCID: PMC6970303.