间质性肺疾病（ILD）是一组以肺泡结构异常和肺间质纤维化为特征的疾病，其病因复杂，临床表现多样，严重影响患者的生活质量和生存率。ILD 急性加重（AE-ILD）更是病情的危重阶段，常导致呼吸衰竭甚至死亡。近年来，糖皮质激素在 AE-ILD 治疗中的应用备受关注，但其最佳剂量、疗程和临床疗效仍存在诸多争议。本文将对近期发表在顶刊 Thorax 的一项系统综述 Corticosteroid therapy for treating acute exacerbation of interstitial lung diseases: a systematic review 进行详细解读，以期为临床实践提供参考。
本研究通过检索多个数据库，时间跨度从每个数据库成立到 2024 年 8 月筛选出符合条件的研究。研究团队共检索到 12,454 篇文章，经过筛选后，最终纳入 9 项高质量的观察性研究（包括队列和病例对照研究），涉及 18,509 名患者。这些研究比较了高剂量糖皮质激素与低剂量或非糖皮质激素干预在治疗 AE-ILD 中的效果，重点关注生存时间、30 天再住院、恶化复发和特定时间间隔的死亡率等关键指标。最终纳入的研究涵盖了多种 ILD 亚型，包括 IPF 和非 IPF 患者，并采用了不同的糖皮质激素剂量和治疗方案。
1. 研究结果显示，非 IPF 的 ILD 患者中，使用高剂量糖皮质激素（> 1.0 mg/kg 泼尼松）显著改善生存率，并降低 90 天死亡率。
2. 早期逐渐减量高剂量糖皮质激素（两周内减少 > 10%）可降低住院死亡率。
3. 前30 天较高的糖皮质激素累积剂量（5185 ± 2414 mg/月 vs. 3133 ± 1990 mg/月）与较低的复发率相关。
4. 在 IPF 患者中，高剂量疗法显示出不一致的益处，部分研究报告提示死亡风险增加。
1. 治疗反应的差异化模式：在 AE-ILD 患者群体中，IPF 与非 IPF 患者的治疗反应表现出明显的差异性。系统性分析揭示，高剂量糖皮质激素可能显著提高非 IPF 患者的生存率，然而，其在 IPF 患者中的疗效尚不明确。
2. 剂量-反应关系：本研究首次系统性地评估了糖皮质激素剂量对多种结局指标的影响。研究发现，在前 30 天内，较高的糖皮质激素累积剂量与 AE 复发风险的相关性较低，但对 30 天内的再入院率没有显著影响。
3. 治疗持续时间的影响：急性期高剂量短期糖皮质激素对某些患者可能有益，特别是在急性加重期；但长期使用，尤其是在 IPF 患者中，可能并非必需甚至有害。研究显示，非 IPF 的 ILD 患者中高剂量糖皮质激素可能改善生存率，但也有研究未能证实这一效果。关于住院死亡率的研究结果存在分歧，高剂量方案并不总是比低剂量方案更优。值得注意的是，初始 30 天内糖皮质激素累积剂量越高，AE 复发风险越低，但不同剂量水平的再入院率无显著差异。
4. 危重症人群的选择偏倚：重症患者使用糖皮质激素存在选择偏倚，难以区分不良结果是由于治疗无效还是疾病本身较为严重导致的。反之，病情较轻且未使用糖皮质激素而康复的患者，可能会让人产生对糖皮质激素无效甚至有害的印象，而那些使用了糖皮质激素后康复的患者，则可能暗示糖皮质激素的潜在益处。糖皮质激素有效性受疾病严重程度、ILD 亚型和合并症影响。同时，对免疫抑制和高血糖等不良反应的顾虑，使得评估大剂量糖皮质激素在 AE-ILD 急性治疗中的效果更加复杂。
5. 长期使用和维持治疗：长期使用大剂量糖皮质激素对稳定期患者，特别是 IPF 患者，可能并非必需且可能带来不利影响。尽管糖皮质激素具备抑制炎症反应和缓解急性肺损伤的效用，但其长期应用常伴随严重不良反应，因此不推荐作为 IPF 常规治疗方案。对于非 IPF 的 ILD 患者，糖皮质激素的使用应基于疾病特征及患者个体状况进行个体化调整。目前，关于维持使用糖皮质激素或类固醇替代疗法以减少或预防非 IPF 患者急性加重的临床研究尚显不足，这凸显了针对靶向疗法研究的紧迫性，目的是为了有效控制 ILD 病情并最大限度地降低不良反应。
6. 生存差异和疾病特异性反应：在分析 AE 后患者的生存率时，区分 IPF 与非 IPF 患者具有重要意义。高剂量皮质激素可能改善非 IPF 患者的生存，但对 AE-IPF 疗效不明确。这种治疗差异可能与疾病病理、炎症特征或患者特征相关，需要进一步研究以阐明与不同 ILD 亚型中的糖皮质激素反应性相关的因素。
7. 重新评估糖皮质激素在 IPF 中的使用情况：IPF 中高剂量糖皮质激素治疗未能带来生存获益，这表明需要谨慎规划治疗方案。
1. 来源研究并未一致地报告死亡原因，这限制了全面评估皮质类固醇治疗对生存结局影响的能力；
2. 缺乏首次和后续恶化之间的严重程度比较数据，阻碍了我们理解恶化的严重程度如何影响治疗反应，尤其是在复发病例中；
3. 排除非英语文章可能导致研究选择偏倚；
4. 仅纳入观察性研究和缺乏 RCT 证据限制了确定因果关系或充分解读治疗效果的能力；
5. 纳入的研究并未一致区分特发性和触发性急性加重（如感染、误吸或药物诱导），这可能会显著影响治疗反应和结局；
6. 纳入的研究并未始终如一地调整潜在的混杂因素，包括 ILD 的基线治疗，例如免疫抑制药物，这些药物对于评估 AE-ILD 对糖皮质激素治疗的反应（或缺乏反应）至关重要，并可能影响其研究结果的普遍性；
7. ILD 亚型的异质性、AE-ILD 的定义以及糖皮质激素剂量和治疗持续时间的变化所导致的结果可变性。
1. 开展 RCT 研究，以明确糖皮质激素在 AE-ILD 治疗中的最佳剂量和疗程；
2. 制定统一的 AE-ILD 诊断标准和一致的结果评估指标，以增强不同研究之间的可比性；
3. 研究特发性和诱发性加重的治疗反应差异，开发针对性的治疗策略；
4. 精准描述患者特征和死亡原因分析，以加深对不同 ILD 亚型治疗反应的理解；
5. 开展前瞻性研究，以提供更有力的证据支持临床决策；
6. 探索糖皮质激素剂量策略和减轻副作用的方法，以最大化治疗效果并最小化不良反应。
7. 识别死亡原因的预测因素，以便开发更具针对性的治疗方案。
文章强调了糖皮质激素应用在 AE-ILD 治疗中的复杂性，并强调了根据个体患者特征和疾病亚型定制治疗方法的重要性。值得注意的是，在一些 AE-ILD 患者，尤其是非 IPF 的 ILD 患者中，观察到的益处，特别是减少复发和提高生存率，是与高剂量糖皮质激素相关的。目前需要进一步的研究来制定额外的治疗策略，特别是对于治疗选择有限且发病率似乎更高的 IPF 患者。
本文系统综述了糖皮质激素在间质性肺疾病急性加重（AE-ILD）中的应用证据，选题紧扣临床争议焦点。作者敏锐地捕捉到 ILD 亚型异质性的核心矛盾：非 IPF 患者（如 CTD-ILD）接受高剂量糖皮质激素可显著降低 90 天死亡率，而 IPF 患者中高剂量治疗可能增加死亡风险，这一结论与 2024 年《Thorax》关于 IPF 患者糖皮质激素受体 β 亚型高表达导致治疗抵抗的机制研究相呼应。文中提出的「早期快速减量策略」（可降低住院死亡率，具有重要临床指导价值。
但该研究有以下不足：该研究最终纳入的研究来自日本、韩国、美国、西班牙、澳大利亚，没有纳入中国数据。对于高剂量激素、中高剂量激素、低剂量激素、激素早期减量的定义和标准，没有统一的定义和标准。没有比较 IPF 与非 IPF 人群的不良反应差异。期待未来有更多的来自中国的数据和研究。
策划：超超