宫颈上皮内瘤变 2 级（CIN2）的组织学诊断传统上被视为局部手术治疗的分界标准，因其存在显著的癌变风险。然而，过去十年的证据表明 50%～60% 的 CIN2 病灶可自发消退，因此对部分病例采取主动监测（即保守治疗，不予干预）可能具有合理性。
目前，英国等欧洲国家对 CIN2 患者的主动监测虽已广泛实施，但多数国家对于适用标准、监测频率、治疗阈值以及回归常规随访的指征仍缺乏明确规范。
2018 年的一项荟萃分析和丹麦队列研究（11056 名女性）均支持这一结论，显示 CIN2 消退率超过 50%，引发对 CIN2 过度治疗的担忧。然而，2023 年丹麦全国性研究（27524 名女性）发现，接受主动监测者 20 年内浸润癌累积风险显著高于立即治疗者，30 岁以上女性风险差异更明显。
为给 CIN2 的主动监测提供规范和指导，英国阴道镜与宫颈病理学会（BSCCP）联合欧洲妇科肿瘤学会（ESGO）对 MEDLINE 数据库中截至 2024 年 5 月 3 日发表的相关研究进行了系统性回顾。通过两轮投票，专家组最终对 28 项声明达成了共识。
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病例选择
对宫颈上皮内瘤变 2 级（CIN2）病变进行主动监测，是适用于经过慎重筛选的患者的一种管理选择。
对于 25 岁以下确诊为 CIN2 的女性，主动监测是首选，但也可以选择治疗。
对于 25 岁及以上的女性，主动监测是一种可接受的管理选择。虽然没有设置上限年龄，但应当在符合本共识所述的其他标准的基础上进行。尤其对 30 岁以上女性，应当结合低但存在的长期浸润性风险，充分讨论利与弊后做出决策。
主动监测应仅限于那些愿意并有能力配合密集随访的女性。
所有考虑进行主动监测的女性应在开始时进行组织学确认，并在病变恶化或持续存在时或至少每 12 个月进行一次额外的组织学确认，直到高危型 HPV 转阴或做出治疗决定为止。
所有拟进行主动监测的 CIN2 病例应在多学科会议或等效专家组中讨论，并由专家审查细胞学、阴道镜和活检结果。
鳞柱交界（SCJ）和病变的上界必须清晰可见，才可以考虑 CIN 病变的主动监测。
免疫抑制的女性不应进行主动监测，而应直接接受治疗。
既往接受过治疗的女性不应进行主动监测，而应直接接受治疗。
在决策过程中，应仔细考虑患者的筛查史、年龄、HPV 疫苗接种史、配合密集监测的可能性以及患者的生育意愿。
病变较大、涉及象限数超过 2 个、存在扩张性 CIN、隐窝受累、HPV 16 或 HPV 18 基因型（如果有）以及高级别细胞指数等因素可能会增加进展风险，应在决策过程中仔细考虑。
目前无证据支持在 CIN2 女性中推荐行宫颈管搔刮术。
应告知育龄女性，如果病变自行逆转，其早产风险较低，但如果病变进展并在后期进行治疗，则早产风险较高。
存在腺上皮细胞的细胞学或组织学异常的患者不适用于本监测方案，应根据现有的相关指南进行管理。
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主动监测和管理
主动监测应包括高危 HPV 的联合检测或重复检测，如果阳性则进行反馈性细胞学检查，并至少每 6 个月进行一次阴道镜评估。如果根据阴道镜和细胞学怀疑病变持续或进展，应至少每 6 个月进行一次组织学活检。如果高危 HPV 阳性且细胞学和阴道镜检查显示病变消退（至低级别或健康状态），应至少每 12 个月进行一次组织学活检。
如果有病变进展的证据，应进行转化区的局部切除治疗。
如果 CIN2 持续存在，应在主动监测 24 个月时提供局部切除治疗，除非有组织学确认病变已退化为 CIN1 级或正常细胞学。90% 的病变在 12 个月内进展或消退。
如果在主动监测 24 个月后低级别病变持续存在，可根据临床医生和患者的判断考虑局部治疗。
妊娠期间进行主动监测的女性应根据当前关于妊娠期高级别 CIN 管理的指南进行管理。妊娠期监测的目的是排除浸润性病变，并推迟活检或切除治疗至分娩后，除非怀疑有浸润性疾病。
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主动监测后的随访
需要有连续 2 次且间隔 12 个月的高危 HPV 阴性检测结果才能转回至 3 年一次的随访。如果在分流后 3 年高危 HPV 检测为阴性，可转回至常规筛查，这可能包括延长为每 5 年一次的筛查间隔，直至达到常规终止筛查的年龄。
对于那些曾接受主动监测且病变自行逆转、未进行局部治疗的女性，如果在任何阶段出现高危型 HPV 阳性，无论细胞学分流结果如何，建议立即转诊进行阴道镜检查。
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生物标志物的使用
HPV 16 和 HPV 18 基因分型、DNA 甲基化检测，或两者结合的方式，并非在所有医疗环境中都已广泛开展，因此不能被常规用于随访期间或 2 年监测结束时对女性进行治疗分流。但在具备条件的地方，这些检测可能有助于临床决策。与其他 HPV 基因型相比，HPV 16 阳性与宫颈上皮内瘤变（CIN）的持续存在和进展风险更高。
组织学样本中的 p16INK⁴a（p16）染色不能替代传统的分级。尽管这一技术并非在所有机构中都被常规使用，但不应仅依据 p16 染色结果将组织学病变从 CIN1 升级到 CIN2；然而，在模棱两可的病例中，p16 阴性可能作为排除高级别疾病的阴性预测指标具有一定价值。
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侵袭风险
随访期间发生侵袭性疾病（3/1000）和腺体疾病（5/1000）的风险较低，但这类风险并非完全不存在。因此，向患者强调按时随访的重要性是非常必要的。
无论 CIN2 是立即进行了手术切除还是成功进行了主动监测，此后 20 年内，累积发生侵袭性病变的绝对风险总体较低，但主动监测组（2.65%，95%CI： 2.07-3.23）高于立即手术切除组（0.76%，95%CI： 0.58-0.95）。在主动监测期间，组织学出现逆转的女性中，这一风险（3.83%，95%CI：3.24-4.42）也高于立即治疗组（0.69%，95%CI：0.46-0.93）。这强调了随访的重要性，并表明对于接受主动监测的患者应保持较低的干预门槛，及时进行阴道镜检查或治疗。
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管理
应向患者提供书面信息材料，突出强调遵循密切监测计划的重要性。
有关主动监测的风险与获益的讨论内容，以及医生与患者达成的一致随访计划，必须清楚记录在病历中。
对于接受主动 CIN2 监测的患者，应定期进行随访结果审计，并最好纳入国家前瞻性筛查数据库中进行记录。
总结
综上所述，本共识声明通过对更多证据的回顾，发现对于经过慎重筛选的患者群体，主动监测 CIN2 而非立即治疗可能是合理的。在考虑主动监测时，应权衡漏诊、未来发生浸润性疾病的风险、患者年龄、生育意愿、重复就诊的影响和成本，以及仅延迟治疗的可能性。应告知选择主动监测的患者，20 年内发生浸润癌的累积风险总体较低，但与立即切除相比显著更高。
尚需要前瞻性数据库来监测接受主动监测的患者的长期结果和安全性，以便未来进行适当的风险分层。
图 1. 英国阴道镜与宫颈病理学会（BSCCP）和欧洲妇科肿瘤学会（ESGO）关于 CIN2 主动监测的临床指南流程图（图源：参考文献）
作者：欧阳振波
策划：sober