随着高分辨率胸部影像系统和肺癌筛查程序的应用，多原发肺癌患者正成为临床实践中日益增长的人群。多原发肺癌是指肺癌患者出现两个及以上原发病灶。据国内外文献报道，同时性多原发肺癌占新发肺癌的比例为 0.8%～14.5%；而异时性多原发肺癌的发病情况具有时间累积效应，根据第一原发肺癌的治疗时间，每患者年发生第二处原发肺癌的风险为 1%～3%[1]。临床中，大多数多原发肺癌患者的病变在组织病理学是相同的，但是可能具有不同的分子特征，诊断和治疗依旧是亟待突破的难点。
本期「In China For Global - MET 新例量」分享 1 例多原发肺癌病例。患者不同病灶分别携带间质表皮转化因子（MET）14 外显子（MET ex14）跳跃突变和表皮生长因子受体（EGFR）突变，接受 MET 抑制剂赛沃替尼和 EGFR 抑制剂埃克替尼双靶治疗后病灶缩小，达到部分缓解（PR），目前无进展生存期（PFS）已长达 26 个月。该病例由嘉兴市第一医院曹林峰教授提供，并邀请李娜教授点评。
女性，76 岁。
体检发现肺结节 5 年余，逐步增大，于 2022 年 2 月入住我科。
患者 5 年余前体检发现双肺多发结节，自觉无咳嗽咳痰咯血，无胸闷气促，无胸痛心悸，无发热等不适。随访过程中逐步增大，考虑恶性不能除外。2021 年行 PET-CT 示左肺上叶混合磨玻璃影伴糖代谢异常增高实性结节，考虑恶性肿瘤，双肺多发磨玻璃结节，部分伴实性成分，糖代谢轻度增高，均考虑为低代谢恶性肿瘤（多原发癌可能），癌胚抗原（CEA）10.2 ng/mL。患者至多家医院胸外科就诊，考虑高龄，病灶多，肺功能欠佳，建议内科治疗。
2022 年 3 月 3 日行左肺结节穿刺，病理示浸润性腺癌，高分化。免疫组化提示 TTF1（+），CK7（+），CyclinD1（+），P40（-），Ki67（+，约5%）。颅脑 MRI、骨扫描、腹部超声、淋巴结超声等未见远处转移。行基因检测，提示 MET ex14 跳跃突变（丰度 14.41%），PIK3CA 突变（丰度 10.53%）。
基础哮喘病史，控制一般，肺功能：轻度阻塞性通气功能障碍，弥散功能正常。FEV1 1.12L。
左肺腺癌（cT2aN0Mx，PS 0分）；两肺多发结节，多原发肺癌考虑，转移待排。支气管哮喘。
>>>2022 年 3 月：一线治疗
患者多次明确拒绝放化疗，要求「靶向治疗」。经过 MDT 讨论，因 MET-TKI 费用问题，2022 年 3 月开始恩沙替尼 150 mg QD 治疗，1 月后疗效评估示疾病稳定（SD），但 CEA 逐步上升至 16.5 ng/mL。
图 1：恩沙替尼 150 mg QD 治疗前后 CT 检查结果
考虑不排除给药剂量不足，改为恩沙替尼 200 mg QD 继续治疗半月，复查 CT 疗效评估仍为 SD。
图 2：恩沙替尼 200 mg QD 治疗后 CT 结果>>>2022 年 5 月~ 7 月 15 日：二线治疗2022 年 5 月停用恩沙替尼，开始赛沃替尼 600 mg QD 治疗。1 月后疗效评估示左上肺病灶 PR，其余病灶 SD，但 CEA 升高至 22.1 ng/ml。建议患者选取不同性质病灶再次穿刺活检，明确是否合并不同的驱动基因情况。患者家属拒绝。
2022 年 6 月在赛沃替尼治疗基础上加用培美曲塞 0.8 d1 + 卡铂 300 mg d1 治疗 2 周期。疗效评估示 PR，CEA 维持在 16 ng/ml 左右。因发生 3 级消化道反应、骨髓抑制，患者自觉化疗反应大，第 3 周期改为培美曲塞 0.8 d1 单药化疗，仍无法耐受，停止化疗。
停止化疗后 2 月，2022 年 9 月 CT 检查示两下肺病灶增大的 SD，其余病灶 SD，CEA 16.8 ng/mL。2022 年 10 月再次劝说患者，同意行左肺另外 2 个不同的病灶穿刺活检，病理示肺腺癌，贴壁为主型。免疫组化示 TTF1（+），CK7（+），NapsinA（+），CyclinD1（+），P40（-），Ki67（+，约 5%）。分别行基因检测均提示 EGFR L858R 突变（丰度分别为 28.59%，16.57%）。
图 6. 二次活检时 CT 结果
2022 年 10 月开始加用埃克替尼 125 mg TID 治疗，考虑到两种 TKI 联合治疗的不良反应可能较大且赛沃替尼治疗后出现四肢水肿，遂将赛沃替尼剂量减量为 300 mg QD，疗效评估示 PR，CEA 下降至 6 ng/mL。2024 年 12 月末次随访时，患者病情保持稳定，赛沃替尼联合埃克替尼双靶治疗 PFS 长达 26 个月，并仍持续获益中。
图 7. 赛沃替尼联合埃克替尼治疗前后 CT 结果
曹林峰教授：携带不同驱动基因的多原发肺癌，双靶治疗疗效确切，安全性可控可管理自 Beyreuther 于 1924 年发表了第 1 例多原发肺癌病例以来，临床开始关注多原发肺癌。多原发肺癌是指在肺内同时或先后发现 2 个或 2 个以上原发性肺癌病灶，而这些病灶不仅在解剖上是分离的，在起源上也是独立的。该病例双肺多发结节，实性、部分实性和纯磨玻璃结节同时存在，多原发肺癌可能大，但结节数量极多，基础哮喘肺功能欠佳，无法手术根治，结合家属意愿多学科讨论后按照晚期肺癌治疗。患者首次活检，取左肺实性病灶穿刺，腺癌携带 MET ex14 跳跃突变，但一线恩沙替尼治疗病灶无缩小，改用赛沃替尼后主病灶 PR，其余病灶变化不大。此后二次活检，取另外两个不同病灶活检，分别为部分实性病灶1枚、纯磨玻璃病灶 1 枚，均提示腺癌，分别基因检测均提示 EGFR 21L858R 突变，加用 EGFR-TKI 联合 MET-TKI 治疗后肺部病灶几乎均 PR，CEA 下降。对于 MET ex14 跳跃突变，其在 NSCLC 中发生率约为 3%[1]。随着精准医学发展，MET TKI 已经成为携带 MET ex14 跳跃突变患者的标准治疗。一项 Ⅱ 期研究中，赛沃替尼治疗 MET ex14 跳跃突变 NSCLC 患者的客观缓解率（ORR）为 49.2%，中位 PFS 为 6.8 个月，中位总生存（OS）为 12.5个月，安全性良好[2,3]。之后的 Ⅲb 期确证性研究显示赛沃替尼用于 MET ex14 跳跃突变 NSCLC 患者一线治疗的 ORR 62.1%，中位 PFS 13.7个月，中位 OS 尚未达到，2 年 OS 率为 57%[4]，基于此赛沃替尼获批 MET ex14 跳跃突变晚期 NSCLC 患者的全线治疗。本病例中患者接受赛沃替尼 + EGFR-TKI 双靶治疗疗效显著，且安全性良好，发生水肿等不良反应经对症治疗后恢复正常，提示多原发肺癌不同病灶存在分子异质性，对于携带不同驱动基因的多原发肺癌患者，双重靶向治疗可为患者带来治疗获益。
李娜教授：以多维度分子检测指导个体化精准治疗，为多原发肺癌带来更优生存获益多原发肺癌作为肺部肿瘤的特殊类型，当前临床实践中，其与肺内转移的鉴别诊断仍存挑战[5]。目前多原发肺癌的诊断标准尚未完全确立，基于二代测序（NGS）的分子分型相较于传统组织病理学评估，可显著提高诊断准确性，并为预后分层及治疗决策提供关键分子依据[6]。值得注意的是，多原发肺癌病例呈现病灶间驱动基因异质性，这种分子多样性突显了多病灶系统化分子检测的重要临床价值。赛沃替尼是一种强效高选择性 MET 抑制剂，多项研究证实了其在 MET ex14 跳跃突变晚期 NSCLC 患者的优异表现[3-5]，目前是携带 MET ex14 跳跃突变晚期 NSCLC 患者的重要治疗方案。值得关注的是，其与 EGFR-TKI 的协同作用亦在 TATTON 研究中得到验证，结果显示奥希替尼联合赛沃替尼治疗一/二代 EGFR-TKI 耐药后继发 MET 扩增患者，无论 T790M 突变状态，ORR 达 62%-67%；在三代 EGFR-TKI 耐药患者中，赛沃替尼联合奥希替尼治疗的 ORR 达 33%，且安全性良好，不良反应可控可管理[7]。本病例中，基于双驱动基因阳性的分子特征实施双靶向联合治疗，既验证了精准分型的临床意义，也证实了赛沃替尼在联合治疗中的安全性优势。本病例的诊疗经验提示，多原发肺癌的现代管理需构建三维一体的精准诊疗体系，即：1）采用多维度影像组学技术实现解剖学精确定位；2）通过多病灶液体活检及组织 NGS 检测解析分子异质性；3）基于分子分型制定个体化靶向治疗策略。值得注意的是，目前该领域仍存在临床证据缺口，亟需建立多中心真实世界研究队列，通过标准化分子检测流程和大数据分析，进一步完善从诊断到治疗的临床路径，最终实现精准医疗的临床转化，为患者带来更多精准治疗获益。
李娜 教授
嘉兴市第一医院呼吸与危重症科 副主任医师
[1]上海市医学会胸外科专科分会，上海市医师协会胸外科医师分会，普胸外科临床能力促进与提升专科联盟. 多原发早期肺癌诊疗专家共识. 中国胸心血管外科临床杂志, 2022, 29(12):1545-1553.[2]Spitaleri G, et al. MET in Non-Small-Cell Lung Cancer (NSCLC): Cross 'a Long and Winding Road' Looking for a Target. Cancers (Basel). 2023;15(19):4779.[2]Lu S, et al. Once-daily savolitinib in Chinese patients with pulmonary sarcomatoid carcinomas and other non-small-cell lung cancers harbouring MET exon 14 skipping alterations: a multicentre, single-arm, open-label, phase 2 study. Lancet Respir Med. 2021;9(10):1154-1164.[3]Lu S, et al. Long-Term Efficacy, Safety, and Subgroup Analysis of Savolitinib in Chinese Patients With NSCLCs Harboring MET Exon 14 Skipping Alterations. JTO Clin Res Rep. 2022;3(10):100407.[4]Yu Y, et al. Savolitinib in patients in China with locally advanced or metastatic treatment-naive non-small-cell lung cancer harbouring MET exon 14 skipping mutations: results from a single-arm, multicohort, multicentre, open-label, phase 3b confirmatory study. Lancet Respir Med. 2024;12(12):958-966.[5]杨晓坤, 等. 多原发肺癌诊疗新进展.临床肺科杂志. 2024;29(7):1111-1115.[6]Goodwin D, et al. Genomic and Clinical Significance of Multiple Primary Lung Cancers as Determined by Next-Generation Sequencing. J Thorac Oncol. 2021;16(7):1166-1175.[7]Hartmaier RJ, et al. Osimertinib + Savolitinib to Overcome Acquired MET-Mediated Resistance in Epidermal Growth Factor Receptor-Mutated, MET-Amplified Non-Small Cell Lung Cancer: TATTON. Cancer Discov. 2023;13(1):98-113.